Tyrosine isomers mediate the classical phenomenon of concomitant tumor resistance.

Concomitant tumor resistance (CR) is a phenomenon originally described in 1906 in which a tumor-bearing host is resistant to the growth of secondary tumor implants and metastasis. Although recent studies have indicated that T-cell-dependent processes mediate CR in hosts bearing immunogenic small tumors, manifestations of CR induced by immunogenic and nonimmunogenic large tumors have been associated with an elusive serum factor. In this study, we identify this serum factor as tyrosine in its meta and ortho isoforms. In three different murine models of cancer that generate CR, both meta-tyrosine and ortho-tyrosine inhibited tumor growth. In addition, we showed that both isoforms of tyrosine blocked metastasis in a fourth model that does not generate CR but is sensitive to CR induced by other tumors. Mechanistic studies showed that the antitumor effects of the tyrosine isoforms were mediated, in part, by early inhibition of mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase pathway and inactivation of STAT3, potentially driving tumor cells into a state of dormancy. By revealing a molecular basis for the classical phenomenon of CR, our findings may stimulate new generalized approaches to limit the development of metastases that arise after resection of primary tumors, an issue of pivotal importance to oncologists and their patients.

Tumor transition zone: a putative new morphological and functional hallmark of tumor aggressiveness.

A small primary or secondary tumor load can occasionally induce more deleterious effects than a histologically identical larger one. In the four murine models studied herein this enhanced tumor aggressiveness could not be attributed to NRAS mutations or other hereditary changes, differential vascularization of live tumor tissues, or necrosis content. Instead, the main tumor feature associated with a more aggressive behavior was the presence of a high number of vessels, sometimes filled with inflammatory cells, inside a tumor area, which we have identified and designated as the transition zone between the live and the necrotic zones. Our experiments suggest that during tumor growth, different cachectic factors are produced within the transition and necrotic zones by dying tumor cells and by tumor infiltrating macrophages only reaching the general circulation through the vessels present in the transition zone. Therefore, a small tumor displaying high vascularization of its transition area could be harmful to its host, while, in contrast, a large tumor could behave as a relatively benign one if its transition zone exhibited little or no vascularization, and in consequence its cachectic factors remained "trapped." Similar histological images to those observed in mice were seen in a significant percentage of human cancer biopsies, raising the possibility that such images might have a prognostic value.

Embryonal mass and hormone-associated effects of pregnancy inducing a differential growth of four murine tumors.

A differential effect of pregnancy on the growth of subcutaneous implants of four murine tumors has been observed. Two tumors lacking receptors for progesterone and estrogen [methylcholanthrene-induced fibrosarcoma (MC-C) and spontaneous lymphoid leukemia (LB)] exhibited slow kinetics throughout the course of pregnancy, although inhibition was stronger beyond day 10. On the other hand, one of two tumors bearing receptors for progesterone and estrogen [medroxyprogesterone (MPA)-induced mammary adenocarcinoma (C7HI)] exhibited three phases: up to days 8-10 of gestation the tumor grew faster than in virgins, between days 8-10 and 15 it reached a plateau, and beyond day 15 a sharp reduction in tumor mass was observed. The other tumor [mouse mammary tumor virus (MMTV)-induced mammary carcinoma(T2280)] behaved as a typical pregnancy-dependent tumor (i.e., it grew in pregnant but not in virgin mice, regressed soon after delivery, and reassumed its growth at the middle of a second round of pregnancy). Neither MPA nor estrogen affected MC-C and LB tumor growth. On the other hand, MPA-treated mice enhanced C7HI tumor and reciprocally C7HI tumor-bearing mice treated with estrogen strongly inhibited tumor growth. As for T2280, neither MPA nor estrogen alone could promote tumor growth and, in consequence, no tumor developed. However, when MPA plus estrogen was administered in a schedule simulating the successive appearance of these hormones in pregnancy, T2280 grew even faster than in pregnant mice. When the four tumors were implanted in mice bearing grafts of embryonal tissues (teratomas), all of them were inhibited. This antitumor effect was similar to that observed in pregnancy when tumors unresponsive to progesterone and estrogen were tested. On the other hand, with tumors bearing progesterone and estrogen receptors, differences in tumor growth were detected in pregnant and teratoma-bearing mice. This suggested the existence during pregnancy of two factors potentially acting on tumor growth. First, a progesterone and estrogen-mediated hormonal component, which would exert either inhibitory or stimulatory effects only evidenced with tumors bearing hormonal receptors. Secondly, an antitumor effect proportional to the growing embryonal mass, inhibiting all tumors independently of their origin or hormone responsiveness. This antitumor effect could be attributed to a beat-resistant serum factor (1,000-1,200 Da molecular weight) presumably associated with the pathway of the arachidonic acid metabolism. The interplay between the hormonal component and the serum factor associated with embryonal mass could account for some of the largely heterogeneous and otherwise unexplained effects of pregnancy on tumor growth reported in the literature and illustrated by the four tumors studied here.

ß-Lapachona: una naftoquinona con actividad antitumoral in vivo / ß-Lapachone: a naphthoquinone with antitumor activity in vivo

ß-Lapachona prolonga la sobrevida de ratones con leucemia inducida por el virus de Friend y de pollos con sarcoma inducido por el virus de Rous y recientemente ha demostrado inhibir la proliferación in vitro de varias líneas tumorales humanas. La estructura química de esta droga y presumiblemente su modo de acción, son muy diferentes de la estructura y modo de acción de las drogas antitumorales comúnmente utilizadas en la terapia. Por tal motivo, y con el propósito de ampliar el conocimiento sobre nuevas drogas antineoplásicas intentamos determinar, en este trabajo, si ß-lapachona era capaz de inhibir in vivo el desarrollo de un tumor de ratón no inducido por virus que ha demostrado ser refractario al tratamiento con drogas antineoplásicas convencionales. Se mostró que la administración oral y diaria de ß-lapachona redujo la toma tumoral y prolongó la sobrevida en aquellos ratones donde el tumor LB había crecido. El mayor efecto se produjo cuando la droga fue administrada en la concentración de 125 mg/Kg/día simultáneamente con un inóculo tumoral de 10n ó 10 elevado a la 4, células LB. El efecto sobre un inóculo mayor (10 elevado a la 5, células) o sobre un tumor vascularizado y en activo crecimiento fue más tenue aunque igualmente perceptible. Estos resultados son, en principio, promisorios, pero más experimentos, con diferentes concentraciones de la droga y con diferentes modelos tumorales serán necesarios para determinar adecuadamente el valor terapéutico de ß-lapachona sobre tumores murinos.

ß-Lapachona: una naftoquinona con actividad antitumoral in vivo / ß-Lapachone: a naphthoquinone with antitumor activity in vivo

ß-Lapachona prolonga la sobrevida de ratones con leucemia inducida por el virus de Friend y de pollos con sarcoma inducido por el virus de Rous y recientemente ha demostrado inhibir la proliferación in vitro de varias líneas tumorales humanas. La estructura química de esta droga y presumiblemente su modo de acción, son muy diferentes de la estructura y modo de acción de las drogas antitumorales comúnmente utilizadas en la terapia. Por tal motivo, y con el propósito de ampliar el conocimiento sobre nuevas drogas antineoplásicas intentamos determinar, en este trabajo, si ß-lapachona era capaz de inhibir in vivo el desarrollo de un tumor de ratón no inducido por virus que ha demostrado ser refractario al tratamiento con drogas antineoplásicas convencionales. Se mostró que la administración oral y diaria de ß-lapachona redujo la toma tumoral y prolongó la sobrevida en aquellos ratones donde el tumor LB había crecido. El mayor efecto se produjo cuando la droga fue administrada en la concentración de 125 mg/Kg/día simultáneamente con un inóculo tumoral de 10n ó 10 elevado a la 4, células LB. El efecto sobre un inóculo mayor (10 elevado a la 5, células) o sobre un tumor vascularizado y en activo crecimiento fue más tenue aunque igualmente perceptible. Estos resultados son, en principio, promisorios, pero más experimentos, con diferentes concentraciones de la droga y con diferentes modelos tumorales serán necesarios para determinar adecuadamente el valor terapéutico de ß-lapachona sobre tumores murinos.(AU)

Introducción del estado de tumor dormido por resistencia concomitante / Introduction of the state of sleep tumor by concomitant resistance

La resistencia concomitante antitumoral es el fenómeno por el cual un individuo portador de un tumor inhibe el crecimiento de un implante tumoral secundario realizado en un sitio distante del primero. En este trabajo hemos evaluado este fenómeno en ratones eutímicos y atímicos usando 9 tumores con diferente grado de inmunogenicidad. Durante el desarrollo tumoral, se observaron dos picos, temporalmente separados de RC: el primer pico fue detectado sólo con tumores inmunogénicos pequeños (menos de 500 mm3); fue específico de tumor y mediado por mecanismos inmunológicos clásicos dependientes del timo. El segundo pico fue exhibido por tumores grandes (más de 2000 mm3) independientemente y correlacionó con la presencia de un factor(es) del suero (ni anticuerpos ni complemento) que inhibía in vitro la proliferación de las células tumorales... (TRUNCADO)

Introducción del estado de tumor dormido por resistencia concomitante / Introduction of the state of sleep tumor by concomitant resistance

La resistencia concomitante antitumoral es el fenómeno por el cual un individuo portador de un tumor inhibe el crecimiento de un implante tumoral secundario realizado en un sitio distante del primero. En este trabajo hemos evaluado este fenómeno en ratones eutímicos y atímicos usando 9 tumores con diferente grado de inmunogenicidad. Durante el desarrollo tumoral, se observaron dos picos, temporalmente separados de RC: el primer pico fue detectado sólo con tumores inmunogénicos pequeños (menos de 500 mm3); fue específico de tumor y mediado por mecanismos inmunológicos clásicos dependientes del timo. El segundo pico fue exhibido por tumores grandes (más de 2000 mm3) independientemente y correlacionó con la presencia de un factor(es) del suero (ni anticuerpos ni complemento) que inhibía in vitro la proliferación de las células tumorales... (TRUNCADO)(AU)

Rol del tejido conectivo en la relacion tumor-huesped / Role of the connective tissue in the tumor-host relationship

El mesodermo es la hoja germinativa involucrada en la regulación de los fenómenos de diferenciación y organización temporo-espacial del embrión. El tejido conectivo expresa alguna de estas funciones durante los fenômenos de reparación y regeneración de tejidos u órganos. El desarrollo normal de estos procesos depende de la interrelación epitelio-mesénquima y de la formación de una cantidad adecuada de estroma y de un tipo de colágeno o proteoglicano. Nuestra hipótesis sugiere que el cáncer sería un proceso regenerativo que fracasa como consecuencia de la alteración del tejido conectivo. El objetivo del presente trabajo ha sido conocer si el tejido conjuntivo y la sustancia fundamental amorfa (SFA) son capaces de regular la proliferación y muert de células normales y tumorales, y de ser así, de discriminar entre los factores que puedan interferir. Los resultados de los experimentos in vivo, ex vivo e in vitro revelaron que: 1) la SFA ejerce un efecto citotóxico directo y selectivo sobre las células tumorales; 2) la SFA reduce la capacidad proliferativa de células normales y tumorales; 3) el efecto citotóxico y antiproliferativo de la SFA no depende de la respuesta inmune celular o humoral, pero sí de la integridad química de sus componentes, ya que su desnaturalización reduce su capacidad antitumoral; 4) las células tumorales modulan las funciones reguladoras de la SFA mediante enzimas endocelulares liberadas al producirse la muerte celular inducida por la acción citotóxica de la misma SFA. Estos resultados sugieren que las células tumorales que permanecem viables pueden proliferar activamente dado que sobre ellas no se ejerce más el efecto inhibidor de la SFA, al mismo tiempo que son estimuladas por las enzimas. En consecuencia existiría una función reguladora del tejido conectivo sobre la proliferación y viabilidad de células tumorales, actividad que parece residir en la constitución molecular de la SFA del tejido conectivo.

Resistencia concomitante antitumoral / Antitumor concomitant resistance

La resistência concomitante de ratones portadores de un tumor contra un implante secundario de ese mismo tumor, fue evaluada en ratones eutímicos y atímicos usando 17 tumores con diferentes grados de inmunogenicidad. Durante el desarrollo tumoral, se observaron dos picos, temporalmente separados, de resistência concomitante: el primer pico fue detectado sólo con tumores inmunogénicos pequeños (< 500 mm3); fue específico de tumor y mediado por mecanismos inmunológicos clásicos dependientes de células T. El segundo pico fue exhibido por tumores grandes (> 2000 mm3) independientemente de su inmunogenicidad; fue inespecífico de tumor, timo-independiente y correlacionó con la presencia de un factor (o factores) del suero (ni anticuerpos ni complemento) que inhibía in vitro la proliferación de las células tumorales. De los 17 tumor estudiados, 15 mostraron una resistência concomitante moderada o fuerte. Los dos tumores restantes, que mostraron una resistencia concomitante débil o indetectable y que exhibían correspondientemente una baja o nula actividad inhibitoria en el suero, eran los únicos que daban metástasis pulmonares. Esto sugirió una correlación entre resistencia concomitante, ausencia de metástasis y la existência de un factor inhibidor en el suero. Este factor fue caracterizado parcialmente, mostrándose resistente al calor (5-10' a l00 grados Celsius y a cambios de pH, estimándose su peso molecular entre 850 y 1200 D; fue recuperado en columnas de HPLC (cromatografía líquida de alta performance) en una sola fracción presentando máxima absorción a 215 y 266 nm. Además, estudios de análisis de aminoácidos y de resonancia magnética nuclear sugirieron la presencia de una molécula de tirosina y una o más moléculas de hidratos de carbono en su estructura.

The role of apoptosis in the inhibition of a secondary tumor by concomitant resistance in a mouse model of metastases

Resistance of tumor-bearing mice to a second tumor challenge, that is, concomitant resistance, was studied using the LB tumor model. In a secondary LB tumor implant inhibited by concomitant resistance an increase in the percentage of apoptotic cells and alterations in cell cycle distribution were observed. Similar alterations were observed in LB tumor cells incubated with serum from tumor-bearing mice. The data presented in this paper suggest that apoptosis is one of the mechanisms involved in tumor dormancy due to concomitant resistance.

The role of apoptosis in the inhibition of a secondary tumor by concomitant resistance in a mouse model of metastases

Resistance of tumor-bearing mice to a second tumor challenge, that is, concomitant resistance, was studied using the LB tumor model. In a secondary LB tumor implant inhibited by concomitant resistance an increase in the percentage of apoptotic cells and alterations in cell cycle distribution were observed. Similar alterations were observed in LB tumor cells incubated with serum from tumor-bearing mice. The data presented in this paper suggest that apoptosis is one of the mechanisms involved in tumor dormancy due to concomitant resistance. (AU)

Rol del tejido conectivo en la relacion tumor-huesped / Role of the connective tissue in the tumor-host relationship

El mesodermo es la hoja germinativa involucrada en la regulación de los fenómenos de diferenciación y organización temporo-espacial del embrión. El tejido conectivo expresa alguna de estas funciones durante los fen¶menos de reparación y regeneración de tejidos u órganos. El desarrollo normal de estos procesos depende de la interrelación epitelio-mesénquima y de la formación de una cantidad adecuada de estroma y de un tipo de colágeno o proteoglicano. Nuestra hipótesis sugiere que el cáncer sería un proceso regenerativo que fracasa como consecuencia de la alteración del tejido conectivo. El objetivo del presente trabajo ha sido conocer si el tejido conjuntivo y la sustancia fundamental amorfa (SFA) son capaces de regular la proliferación y muert de células normales y tumorales, y de ser así, de discriminar entre los factores que puedan interferir. Los resultados de los experimentos in vivo, ex vivo e in vitro revelaron que: 1) la SFA ejerce un efecto citotóxico directo y selectivo sobre las células tumorales; 2) la SFA reduce la capacidad proliferativa de células normales y tumorales; 3) el efecto citotóxico y antiproliferativo de la SFA no depende de la respuesta inmune celular o humoral, pero sí de la integridad química de sus componentes, ya que su desnaturalización reduce su capacidad antitumoral; 4) las células tumorales modulan las funciones reguladoras de la SFA mediante enzimas endocelulares liberadas al producirse la muerte celular inducida por la acción citotóxica de la misma SFA. Estos resultados sugieren que las células tumorales que permanecem viables pueden proliferar activamente dado que sobre ellas no se ejerce más el efecto inhibidor de la SFA, al mismo tiempo que son estimuladas por las enzimas. En consecuencia existiría una función reguladora del tejido conectivo sobre la proliferación y viabilidad de células tumorales, actividad que parece residir en la constitución molecular de la SFA del tejido conectivo. (AU)

Resistencia concomitante antitumoral / Antitumor concomitant resistance

La resistÛncia concomitante de ratones portadores de un tumor contra un implante secundario de ese mismo tumor, fue evaluada en ratones eutímicos y atímicos usando 17 tumores con diferentes grados de inmunogenicidad. Durante el desarrollo tumoral, se observaron dos picos, temporalmente separados, de resistÛncia concomitante: el primer pico fue detectado sólo con tumores inmunogénicos pequeños (< 500 mm3); fue específico de tumor y mediado por mecanismos inmunológicos clásicos dependientes de células T. El segundo pico fue exhibido por tumores grandes (> 2000 mm3) independientemente de su inmunogenicidad; fue inespecífico de tumor, timo-independiente y correlacionó con la presencia de un factor (o factores) del suero (ni anticuerpos ni complemento) que inhibía in vitro la proliferación de las células tumorales. De los 17 tumor estudiados, 15 mostraron una resistÛncia concomitante moderada o fuerte. Los dos tumores restantes, que mostraron una resistencia concomitante débil o indetectable y que exhibían correspondientemente una baja o nula actividad inhibitoria en el suero, eran los únicos que daban metástasis pulmonares. Esto sugirió una correlación entre resistencia concomitante, ausencia de metástasis y la existÛncia de un factor inhibidor en el suero. Este factor fue caracterizado parcialmente, mostrándose resistente al calor (5-10 a l00 grados Celsius y a cambios de pH, estimándose su peso molecular entre 850 y 1200 D; fue recuperado en columnas de HPLC (cromatografía líquida de alta performance) en una sola fracción presentando máxima absorción a 215 y 266 nm. Además, estudios de análisis de aminoácidos y de resonancia magnética nuclear sugirieron la presencia de una molécula de tirosina y una o más moléculas de hidratos de carbono en su estructura. (AU)

Factores inmunológicos y no inmunológicos involucrados en el control del crecimiento tumoral / Involved immunological and nonimmunological factors in the control of the tumorlike growth

El propósito de este trabajo es determinar si existe un patrón común a ambos grupos de tumores: los inmunogénicos y los que no inducen respuesta inmune. Dado que el estudio de la resistencia concomitante ha recibido distintos enfoques según la inmunogenicidad del tumor, el objetivo es ver si en el caso de los tumores inmunogénicos se genera algún mecanismo análogo al observado en los no inmunogénicos. En tal caso se sobreagregaría a este factor, el componente inmunológico.

Factores inmunológicos y no inmunológicos involucrados en el control del crecimiento tumoral / Involved immunological and nonimmunological factors in the control of the tumorlike growth

El propósito de este trabajo es determinar si existe un patrón común a ambos grupos de tumores: los inmunogénicos y los que no inducen respuesta inmune. Dado que el estudio de la resistencia concomitante ha recibido distintos enfoques según la inmunogenicidad del tumor, el objetivo es ver si en el caso de los tumores inmunogénicos se genera algún mecanismo análogo al observado en los no inmunogénicos. En tal caso se sobreagregaría a este factor, el componente inmunológico. (AU)