Envolvimento das células da glia na ação antinociceptiva da toxina phα1ß e da ω-conotoxina mviia na dor inflamatória periférica / Involvement of glial cells in the antinociceptive action of phα1ß toxin and ω-conotoxin mviia in peripheral inflammatory pain

A lesão inflamatória de origem periférica aumenta a sensibilidade sensória a um estímulo mecânico de leve intensidade, provocando dor, um processo conhecido como alodinia. A recente descoberta de que astrócitos e micróglia da medula espinal tornam-se reativos devido à inflamação periférica, sugere que a glia deve estar envolvida na manifestação patológica da dor. Nesta tese, observou-se que a inflamação periférica, induzida pela injeção intraplantar do adjuvante completo de Freund (CFA), causa alodinia mecânica assim como mudanças na glia. Dentre essas mudanças destacamos o aumento de marcadores específicos da glia, aumento da proliferação de astrócitos assim como alterações morfológicas na micróglia, todas elas características do fenótipo reativo da glia. Além disso, este estudo descobriu que a injeção intratecal da toxina de aranha Phα1ß, um peptídeo com ação analgésica que bloqueia canais de cálcio dependente de voltagem (VGCC), reverte todas as alterações da glia da medula espinal causadas pela inflamação periférica. Essas observações, em resumo, sugerem que a toxina Phα1ß, além de sua já reconhecida ação analgésica, também possui efeitos anti-inflamatórios sobre a plasticidade glial.

A peripheral inflammatory injury increases the mechanical sensitivity in response to light-touch, also named as allodynia. The discovery that spinal astrocytes and microglia become reactive to the peripheral inflammation suggests that the glia presumably engage with the pain pathophysiology. Here, we found that the peripheral inflammation induced by intraplantar injection of complete Freund's adjuvant (CFA) produce mechanical allodynia and robust changes in the spinal glial. Among these changes we found an increase of specific glial markers, increment of astrocytes proliferation, elevation of microglia density and morphologic changes, all of them compatible with the glia reactive phenotype. Moreover, we found that intrathecal injection with the analgesic Phα1ß spider toxin, a voltage-gated calcium channel (VGCC) blocker, reverses all the glial pathological features of the peripheral inflammation. We therefore suggest that the Phα1ß toxin, apart from its notable analgesic effects, is also a potent anti-inflammatory compound acting on glial plasticity.

Subarachnoid injection of ifenprodil and ketamine association improves the anti-hyperalgesic action of ketamine in dogs / Injeção subaracnoidea da associação ifenprodil e cetamina melhora a ação anti-hiperalgésica da cetamina em cães

To test clinically whether a small dose of ifenprodil can enhance the anti-hyperalgesic effect of ketamine in dogs, a prospective randomized cross-over study was done with eight mongrel dogs (weighing 16.9 ± 3.7kg). Animals received two distinct treatments: ketamine (0.3mg kg-1; KT) and an ifenprodil plus ketamine combination (0.03mg kg-1 and 0.3mg kg-1, respectively; IKT). Dogs were anesthetized with propofol (5mg kg-1 intravenously) and a subarachnoid needle was placed between the 5th and 6th lumbar vertebrae. Five minutes after subarachnoid injection of KT or IKT, an incision including cutaneous and subcutaneous tissues was made on the common pad of one hind limb and was immediately closed with a simple interrupted suture pattern. The dogs were treated again 20 days later, using the contralateral pad and the opposite treatment. Sedation score (SS), lameness score (LS), heart rate (HR), respiratory rate (fR), and mechanical nociceptive threshold using von Frey filaments, were evaluated before anesthesia and at 1, 1.5, 2, 3, 4, 8, 12, and 24 hours after subarachnoid injection. There were no differences in SS, LS, HR or fR between treatments. The intensity of hyperalgesia was higher in KT than in IKT for 24 hours. The anti-hyperalgesic effect of IKT remained without statistical significant difference between 1 and 24 h. Prior subarachnoid administration of ifenprodil enhances the anti-hyperalgesic effect of subarachnoid ketamine in dogs. Ifenprodil can be co-administrated with ketamine to enhance its anti-hyperalgesic effect and to reduce acute post-incisional hyperalgesia without motor impairment and sedation.

Com a finalidade de testar se uma dose baixa de ifenprodil pode melhorar a ação anti-hiperalgésica da cetamina em cães, um estudo randomizado prospectivo no formato cross-over foi realizado em oito cães sem raça definida (pesando 16,9±3.7kg). Os animais receberam dois tratamentos distintos: cetamina (0,3mg kg-1; KT) e a associação de ifenprodil com cetamina (0,03mg kg-1 e 0,3mg kg-1, respectivamente; IKT). Os cães foram anestesiados com propofol (5mg kg-1, via intravenosa), e uma agulha subaracnoidea foi introduzida entre a quinta e sexta vértebras lombares. Após cinco minutos da injeção subaracnoidea de KT ou IKT, uma incisão abrangendo os tecidos cutâneo e subcutâneo foi realizada no coxim plantar comum de um dos membros pélvicos e imediatamente fechada com um padrão de sutura simples e interrompido. Os cães foram novamente tratados após 20 dias, usando-se o coxim plantar contralateral e o outro tratamento. Os escores de sedação (SS) e claudicação (LS); as frequências cardíacas (HR) e respiratória (fR) e o limiar nociceptivo ao estímulo mecânico, utilizando os filamentos de von Frey, foram avaliados antes da anestesia e uma, uma e meia; duas; três; quatro; oito; 12 e 24 horas após a injeção subaracnoidea. Não foram observadas diferenças significativas em SS, LS, HR ou na fR entre os tratamentos. A intensidade da hiperalgesia foi maior em KT que em IKT nas 24 horas. O efeito anti-hiperalgésico de IKT se manteve sem diferença significativa entre os tempos uma hora e 24 horas. A administração prévia de ifenprodil aumentou a ação anti-hiperalgésica da cetamina subaracnoidea em cães. O ifenprodil pode ser coadministrado com cetamina para aumentar seu efeito anti-hiperalgésico e reduzir a hiperlagesia aguda pós-incisional, sem alterações motoras e sedação.

Cytokine inhibitors and pain control: [review]

The authors describe the evidences supporting the role of cytokines in experimental pain, discussing possible approaches for pain control using cytokine-targeting therapies.

Os autores fazem uma revisão sobre evidências que demonstram o papel de citocinas em modelos experimentais de dor, discutindo possíveis terapias com alvo em citocinas para controle da dor.