Hyperprolactinemia and galactorrhea associated with the use of duloxetine to treat chronic neuropathic pain. Case report / Hiperprolactinemia e galactorreia associada ao uso de duloxetina para tratamento de dor neuropática crônica. Relato de caso

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: The association of the use of some drugs with hyperprolactinemia and galactorrhea has been reported in the literature, but information on the role of duloxetine in these alterations is scarce. Therefore, the aim of this study was to highlight this adverse effect and discuss the pathophysiological causes of galactorrhea associated with the use of duloxetine in a patient undergoing treatment for chronic pain. CASE REPORT: Female patient, 70 years old, with herpetic neuropathy diagnosis. She developed refractory pain after drug treatment and was referred to the pain clinic. Duloxetine (60mg) taken once a day was maintained and associated with blocks with local anesthetic in regions of herpetic pain. The patient complained of galactorrhea and changes in weight and showed an increase in serum prolactin. Then, the possibility of hyperprolactinemia due to duloxetine was raised. Duloxetine was suspended, and after one month, a significant reduction in serum prolactin levels and end of galactorrhea were observed. CONCLUSION: The treatment of patients with neuropathic pain is extremely challenging and the detailed understanding, especially of the pharmacological strategy and its possible adverse effects, is fundamental for the better management of patients and their well-being. Therefore, it is concluded that duloxetine, although rarely, can cause an increase in serum prolactin and galactorrhea in users.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A associação do uso de alguns fármacos com hiperprolactinemia e galactorreia tem sido relatada na literatura, mas são escassas as informações sobre o papel da duloxetina nestas alterações. Portanto, o objetivo deste estudo foi destacar este efeito adverso e discutir as causas fisiopatológicas da galactorreia associada ao uso de duloxetina no tratamento da dor crônica. RELATO DO CASO: Paciente do sexo feminino, 70 anos, com diagnóstico de neuropatia herpética. Evoluiu com refratariedade álgica após tratamento farmacológico, sendo encaminhada à clínica de dor. Optou-se por manter a duloxetina (60 mg) uma vez ao dia e associar bloqueios com anestésico local em regiões de dor herpética. A paciente queixou-se de galactorreia e alteração de peso e apresentou elevação da prolactina sérica. Foi aventada, então, a possibilidade de hiperprolactinemia pela duloxetina. Foi, então, realizada a suspensão da duloxetina e, após um mês, foi observada redução expressiva dos níveis séricos da prolactina e cessação da galactorreia. CONCLUSÃO: O tratamento de pacientes com dor neuropática é extremamente desafiador e a compreensão detalhada do processo, em destaque para a estratégia farmacológica e seus possíveis efeitos adversos é fundamental para o melhor manejo dos pacientes e manutenção do bem-estar. Diante disso, concluiu-se que a duloxetina, apesar de acontecer raramente, pode causar aumento da prolactina sérica e galactorreia em usuários.

Duloxetina para el tratamiento de dolor en personas que padecen de fibromialgia / Duloxetine for treating pain in people with fibromyalgia

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: pacientes adultos con fibromialgia; I: duloxetina 60 mg; C: pregabalina 150 o 300 mg; O: reducción del dolor, discontinuación por falta de eficacia y eventos adversos. A. Cuadro clínico: La fibromialgia es un síndrome de dolor crónico caracterizado por dolor generalizado, y a menudo asociado con falta de sueño, fatiga, depresión y disfunción cognitiva. La prevalencia a nivel mundial en la población general se estima en un 1,78%, y en la región de las Américas se estima en 2,41%. En Perú, no existen datos estadísticos a nivel nacional. El manejo de la fibromialgia incluye aspectos de educación al paciente, práctica de estilos de vida saludable (incluyendo ejercicios aeróbicos y de fortalecimiento), terapia cognitivo conductual en personas con trastorno del estado de ánimo o estrategias de afrontamiento inadecuadas, y terapias farmacológicas para personas con dolor intenso o trastornos del sueño. Los medicamentos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la fibromialgia son pregabalina, duloxetina y milnacipran. B. Tecnología sanitária: Duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), cuya acción inhibitoria sobre el dolor se produciría por la potenciación de los tractos descendentes inhibitorios del dolor en el sistema nervioso central. La dosis recomendada para fibromialgia consiste en una dosis inicial de 30 mg una vez al día durante una semana, seguida de 60 mg una vez al día. Los eventos adversos más comunes son dolor de cabeza, somnolencia y fatiga. Algunos eventos adversos graves incluyen suicidio, síndrome serotoninérgico, hepatoxicidad, manía, síncope, síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética e hiponatremia. Duloxetina cuenta con aprobación de la FDA para el tratamiento de la fibromialgia desde el año 2008. En Perú, cuenta con diecinueve registros sanitarios vigentes y cuatro registros sanitarios con vigencia prorrogada provisional. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de duloxetina para el tratamiento del dolor en personas que padecen de fibromialgia. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó dos revisiones sistemáticas (RS) y tres guías de práctica clínica (GPC) que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: En comparación con placebo, duloxetina produjo un alivio significativo del dolor en forma global y en puntos de corte de al menos 30% y de al menos 50%, incrementó la probabilidad de mejoría clínica percibida y redujo el riesgo de discontinuación por falta de eficacia. En comparación con placebo, duloxetina incrementó el riesgo de eventos adversos, siendo los más comunes náuseas, estreñimiento, hiperhidrosis, diarrea, dolor de cabeza, xerostomía, somnolencia e insomnio. Sin embargo, no se observaron diferencias en el riesgo de eventos adversos serios o discontinuación por eventos adversos. • No se observaron diferencias significativas entre duloxetina y pregabalina en dosis de 150mg o 300 mg sobre la reducción del dolor en al menos 30% o la discontinuación por eventos adversos. Las GPC de EULAR y de Canadá recomiendan duloxetina o pregabalina como opciones de tratamiento para fibromialgia, mientras que CENETEC no recomienda el uso de inhibidores de recaptura de serotonina y noradrenalina. Las revisiones sistemáticas fueron consideradas como nivel de confianza bajo. La calidad de la evidencia fue moderada para las comparaciones entre duloxetina y placebo, y baja para las comparaciones entre duloxetina y pregabalina. Las GPC incluidas obtuvieron un puntaje superior al 80% en la valoración global de calidad.

Effects of duloxetine, fluoxetine and pregabalin on fentanyl-induced hyperalgesia in rattus novergicus / Efeitos da duloxetina, fluoxetina e pregabalina sobre a hiperalgesia induzida por fentanil em rattus novergicus

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Opioids are drugs used to relieve pain, but may cause increased pain sensitivity, known as opioid-induced hyperalgesia, which adversely affects pain management. This study aimed to check if fentanyl, an opioid widely used in the clinical practice, produces hyperalgesia that can be attenuated by duloxetine, fluoxetine and pregabalin. METHODS: Thirty male Wistar rats were divided into six groups. The animals in group 1 received 1mL of 0.9% saline solution intraperitoneally (IP) and gavage; group 2 received fentanyl at a dose of 100µg.kg-1 IP and 0.9% saline solution per gavage; groups 3, 4 and 5 received fentanyl at the dose of 100µg.kg-1 IP, and gavage with duloxetine, 40mg.kg-1, fluoxetine, 40mg.kg-1 and pregabalin, 40mg.kg-1, respectively. Under general anesthesia with isoflurane, all animals were submitted to plantar surgical incision. The application of Von Frey filaments assessed hyperalgesia at the second hour, one, three, five and seven days after treatment. RESULTS: Two hours after the procedure, no differences were observed between G1 and G2, although G3, G4, and G5 showed less hyperalgesia. On day one and day three, a greater hyperalgesic effect was observed in G2 when compared to G1, G3, G4 and G5. On day five, there was a hyperalgesic effect on G2, and on day seven, there were no differences among the groups. CONCLUSION: The results suggest that fentanyl induces hyperalgesia and the efficacy of duloxetine, fluoxetine, and pregabalin in reducing it.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Opioides são fármacos utilizados para o alívio da dor, porém, podem causar aumento da sensibilidade dolorosa, denominada hiperalgesia induzida por opioides, que afeta negativamente o tratamento da dor. O objetivo deste estudo foi avaliar se o fentanil, opioide amplamente utilizado na prática clínica, produz hiperalgesia que pode ser atenuada pela duloxetina, fluoxetina e pregabalina. MÉTODOS: Trinta ratos Wistar machos, foram divididos em 6 grupos. No grupo 1, os animais receberam 1mL de solução fisiológica (SF) a 0,9% por via intraperitoneal (IP) e por gavagem; no grupo 2, fentanil na dose de 100µg.kg-1 IP e SF a 0,9% por gavagem; nos grupos 3, 4 e 5 os animais receberam fentanil na dose de 100µg.kg-1 IP e, por gavagem, receberam respectivamente duloxetina, 40mg.kg-1, fluoxetina, 40mg.kg-1 e pregabalina, 40mg.kg-1. A avaliação da hiperalgesia e sua atenuação foi feita pela aplicação de filamentos de Von Frey, na 2ª hora e nos dias 1, 3, 5 e 7, após o tratamento. RESULTADOS: Na 2ª hora pós-procedimento não foram observadas diferenças entre G1 e G2, entretanto, G3, G4 e G5 se mostraram com menor hiperalgesia. No 1º e 3º dias foi observado maior efeito hiperalgésico em G2 quando comparado com G1, G3, G4 e G5. No 5º dia foi observado efeito hiperalgésico no G2, e no 7º dia não houve diferenças entre os grupos. CONCLUSÃO: Os resultados sugerem que o fentanil induz hiperalgesia e eficácia da duloxetina, fluoxetina e pregabalina na sua redução.

Efeitos citotóxicos da duloxetina nas linhagens celulares MKN45 e NIH3T3 e efeitos genotóxicos em linfócitos sanguíneos periféricos humanos / Cytotoxic effects of duloxetine on mkn45 and nih3t3 cell lines and genotoxic effects on human peripheral blood lymphocytes

ABSTRACT BACKGROUND: Gastric cancer is the second leading cause of cancer-related death globally. Unfortunately, the survival rate of the gastric cancer patients who underwent chemotherapy following surgery has been less than a half. Besides, chemotherapy has many side effects. Current evidence suggests that some antidepressants like duloxetine have growth-inhibiting effects against a number of cancer cell lines. OBJECTIVE: Thus, the aim of this study was to determine the cytotoxic and genotoxic effects of duloxetine on gastric cancer. METHODS: In this regard, the cytotoxicity and genotoxicity of duloxetine were investigated in MKN45 and NIH3T3 cell lines by MTT assay and on peripheral blood lymphocytes by MN assay. For this purpose, cells were cultured in 96 wells plate. Stock solutions of duloxetine and cisplatin were prepared. After cell incubation with different concentrations of duloxetine (1, 10, 25, 50, 100 and 200 μL), MTT solution was added. For micronucleus assay fresh blood was added to RPMI culture medium 1640 supplemented, and different concentrations of duloxetine (1, 10, 25, 50, 100 and 200 μL) were added. RESULTS: The cytotoxicity of duloxetine on MKN45 cancer cell line and NIH3T3 normal cell line were studied followed by MTT assay. duloxetine exhibited higher IC50 in the MKN45 cells in comparison with the NIH3T3 cells. In addition, genotoxic effect of duloxetine was evaluated by micronucleus assay. The results revealed that duloxetine induced more DNA damage at 100 and 200 μM and no significant difference at 200 μM with respect to cisplatin, but it had less genotoxic effects at 100 and 50 μM concentrations. CONCLUSION: Although, in this study, duloxetine had less genotoxicity than cisplatin in concentrations under 200 μM and showed cytotoxic effects as well, due to its IC50, it cannot be considered as a better choice for gastric cancer therapies with respect to cisplatin as a common anticancer drug.

RESUMO CONTEXTO: O câncer gástrico é a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer globalmente. Infelizmente, a taxa de sobrevivência dos pacientes com câncer gástrico que se submeteram à quimioterapia após a cirurgia, tem sido inferior à metade. Além disso, a quimioterapia tem muitos efeitos colaterais. Evidências atuais sugerem que alguns antidepressivos como a duloxetina têm efeitos inibidores de crescimento contra um número de linhas de células cancerosas. OBJETIVO: Assim, o objetivo deste estudo foi determinar os efeitos citotóxicos e genotóxicos da duloxetina sobre o câncer gástrico. MÉTODOS: A este respeito, a citotoxicidade e a genotoxicidade da duloxetina foram investigadas em linhas celulares MKN45 e NIH3T3 por ensaio de MTT e por ensaio de MN em linfócitos periféricos de sangue. Para este efeito, as células foram cultivadas em 96 placas. Soluções de estoque de duloxetina e cisplatina foram preparadas. Após incubação celular com diferentes concentrações de duloxetina (1, 10, 25, 50, 100 e 200 μL), a solução de MTT foi adicionada. Para o teste do micronúcleo o sangue fresco foi adicionado ao meio de cultura RPMI 1640 suplementado, e as concentrações diferentes de duloxetina (1, 10, 25, 50, 100 e 200 μL) foram adicionadas. RESULTADOS: A citotoxicidade da duloxetina na linha celular cancerosa MKN45 e NIH3T3 linha celular normal foram estudadas e seguidas pelo ensaio de MTT. A duloxetina exibiu maior IC50 nas células MKN45 em comparação com as células NIH3T3. Além disso, o efeito genotóxico da duloxetina foi avaliado pelo ensaio de micronúcleos. Os resultados revelaram que a duloxetina induziu mais dano de DNA em 100 e 200 μM e não houve diferença significativa em 200 μM em relação à cisplatina, mas teve menos efeitos genotóxicos nas concentrações de 100 e 50 μM. CONCLUSÃO: Embora, neste estudo, a duloxetina tenha menos genotoxicidade do que a cisplatina em concentrações inferiores a 200 μm e também tenha mostrado efeitos citotóxicos, devido ao seu IC50, não pode ser considerada como uma escolha terapêutica melhor para o câncer gástrico no que diz respeito à cisplatina como uma droga anticâncer comum.

The current treatment of fibromyalgia / O tratamento atual da fibromialgia

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Fibromyalgia is a highly relevant theme for research considering its impressive 2% worldwide prevalence, diffuse pain and suffering, largely unknown pathophysiology, scarce odds of cure and, more often than not, poor symptom control. This study aims to review the main options of treatment for fibromyalgia, including some novel alternatives. CONTENTS: The pharmacological treatment for fibromyalgia can be prescribed in monotherapy or combination of drugs, which comprises antidepressants, muscle relaxants, anticonvulsants, cannabinoids, opioids, N-methyl D-Aspartate antagonists, melatoninergic agonists, peptidergic substances among others. Non-pharmacological therapies include acupuncture, behavioral (or psychobehavioral) and psychological (or psychotherapy) interventions, physical activity programs, hyperbaric oxygen therapy, ozone therapy, transcranial magnetic stimulation, stretching exercises associated to low intravenous curare doses, among others. Treatment modalities are presented according to possible mechanisms of action, level of scientific evidence and recommendation. CONCLUSION: Fibromyalgia therapy should be individualized, and it does not aim the cure. Its objective is to reduce the subject's suffering; provide function improvement and, as much as possible, the individual's autonomy and quality of life. There is much in common in most approach recommendations, yet there are some divergence and changes as knowledge is acquired about a theme where consensus is far from being achieved.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A impressionante prevalência de 2% da fibromialgia na população mundial, associada ao sofrimento a ela atribuída, à sua fisiopatologia ainda não integralmente desvendada, ao prognóstico reservado em relação à possibilidade de cura, e, aos resultados insatisfatórios no controle de seus sintomas, mormente os dolorosos; fazem dela um tema preferencial para investigação e estudo. O objetivo deste estudo foi apresentar uma revisão sobre os principais tratamentos sugeridos para os portadores de fibromialgia, incluindo alguns emergentes. CONTEÚDO: O tratamento farmacológico da fibromialgia pode ser aplicado em monoterapia ou combinar fármacos, inclusive antidepressivos, relaxantes musculares, anticonvulsivantes, canabinoides, opioides, antagonistas N-metil D-Aspartato, agonistas melatoninérgicos, substâncias peptidérgicas entre outras. Os tratamentos classificados como não farmacológicos incluem a acupuntura, intervenções comportamentais (ou psicocomportamentais), psicológicas (ou psicoterápicas), programas de atividade física, oxigenoterapia hiperbárica, ozonioterapia, estimulação magnética transcraniana, relaxamento muscular com baixas doses de curare por via venosa associado a alongamento e realongamento, entre outros. Os tratamentos são apresentados e situados em relação aos respectivos possíveis mecanismos de ação, evidência científica e graus de recomendação. CONCLUSÃO: O tratamento da fibromialgia é individualizado, e, não propõe sua cura. O objetivo é a redução do sofrimento de seus portadores, a melhora da funcionalidade, e na medida do possível, da autonomia pessoal e da qualidade de vida. A maioria das condutas e recomendações possuem muito em comum, porém não são totalmente congruentes, mostram dinamismo e mudanças à medida em que se acumula conhecimento sobre um assunto sobre o qual o consenso ainda está muito longe de ocorrer.

[Intraoperative floppy iris syndrome after treatment with duloxetine: coincidence, association, or causality?]. / Síndrome de iris flácido intraoperatorio tras tratamiento con duloxetina: ¿casualidad, asociación o causalidad?

CASE REPORT: The case is presented of a severe Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS) in a patient that had been treated with duloxetine. DISCUSSION: Tamsulosin is the main etiological agent involved in IFIS. However several cases of IFIS, supposedly secondary to drugs of different groups have recently been reported in the literature. The authors use this case report as a means to discuss why most of these cases should be considered anecdotal evidence.

Amitriptilina para el tratamiento de la neuropatía diabética periférica dolorosa / Amitriptyline for the treatment of painful peripheral diabetic neuropathy

La prevalencia de neuropatía periférica dolorosa en pacientes diabéticos es de aproximadamente 16%. Esta condición clínica afecta de manera importante la calidad de vida de los pacientes. Además, se conoce que la adherencia de los pacientes es menor para fármacos que alivian el dolor, en relación a antidiabéticos orales. Los factores más relevantes para esto son el costo de los medicamentos, el potencial benefcio que se podría obtener con su administración y estados emocionales como la depresión, este último asociado también al no consumo de antidiabéticos orales [1, 2]. Las alternativas farmacológicas de primera línea contra el dolor de la neuropatía diabética periférica incluyen los antidepresivos tricíclicos (como amitriptilina), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (duloxetina) y los anticonvulsivantes gabapentina y pregabalina [1]. De estos fármacos, la amitriptilina ha sido una alternativa tradicional y los otros son opciones más modernas. En este contexto, se formuló en formato PICO (paciente ­ intervención ­ comparación ­ resultados) la siguiente pregunta: ¿En pacientes con neuropatía diabética periférica dolorosa, el uso de amitriptilina en relación con gabapentina, pregabalina y duloxetina; controla adecuadamente el dolor?

The prevalence of painful peripheral neuropathy in diabetic patients is of approximately 16%. This clinical condition significantly affects the quality of life of patients. In addition, it is known that adhesion of patients is less for drugs that relieve pain, in relation to oral antidiabetics The most relevant factors for this are the cost of medications, the potential benefit that could be obtained with its administration and emotional states such as depression, the latter associated also to the non-consumption of oral antidiabetics. The first line pharmacological alternatives against the pain of neuropathy Peripheral diabetics include tricyclic antidepressants (such as amitriptyline), selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (duloxetine) and Gabapentin and pregabalin anticonvulsants. Of these drugs, amitriptyline It has been a traditional alternative and the others are more modern options. In this context, the following question was asked in PICO format (patient - intervention - comparison - results): In patients with painful peripheral diabetic neuropathy, the use of amitriptyline in relation to gabapentin, pregabalin and duloxetine; properly control pain?

Drogas recientemente desarrolladas en el tratamiento de la depresión unipolar / Recent drugs developed in unipolar depression

Objetivo: reportar los resultados obtenidos en la investigación de 2 nuevas drogas utilizadas en el tratamiento de la depresión unipolar. Desarrollo: los estudios realizados muestran que la duloxetina y la agomelatina son 2 fármacos eficaces para el tratamiento de la depresión unipolar. La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina. La agomelatina posee un novedoso mecanismo de acción que brinda un perfil de efectos adversos diferente al del resto de los antidepresivos. Conclusiones: la duloxetina no es un verdadero nuevo antidepresivo, sus propiedades son similares a las de la venlafaxina o el minalcipram, pero la agomelatina parece tener un perfil completamente diferente, agonista MT1 y MT2 y 5-HT2c. Sería de interés ver si la agomelatina expande el espectro del tratamiento de la depresión unipolar(AU)

Objective: To report the results obtained in the investigation of two new drugs used in the treatment for the unipolar depression.Development: Scientific studies show that Duloxetina and Agomelatina are effective on the treatment for the unipolar depression. Duloxetina is an inhibitor of Serotonin and Noradrenalins recaptation.Agomelatina has an original mechanism of action that provokes an adverse effect profile different from the rest of antidepressants.Conclusions: Duloxetina is not an authentic original antidepressant; its properties are similar to the ones of Venlafaxina (Efexor) or of Minalcipram, but Agomelatina seems to have a completely different profile, MT1, MT2 and 5HT2c agonist.It would be interesting to find out if Agomelatina wides the spectrum of unipolar depression treatment(AU)