Final height in congenital adrenal hyperplasia: the dilemma of hypercortisolism versus hyperandrogenism / Altura final na hiperplasia suprarrenal congênita: o dilema do hipercortisolismo versus hiperandrogenismo

OBJECTIVE: The purpose of this study was to identify factors that might interfere with reaching the final height in patients with 21-hydroxylase deficiency (21-OHD). SUBJECTS AND METHODS: Thirty-one patients with classical 21-OHD who reached their FH in our Institution were eva­luated in order to compare the Z score for final height (FHZ) with: (1) the target height, (2) the standard height for the population, and (3) the hydrocortisone treatment schedule. RESULTS: The FHZ of -2.13 ± 1.11 had a significant negative correlation with the hydrocortisone doses used throughout the period of study. Patients who reached FH within the normal population range were those who received lower doses of hydrocortisone, as compared to those whose FH remained below -2 SDS. CONCLUSION: We conclude that careful treatment adjustments have a major influence on growth of children with CAH, and that the dose range for hydrocortisone replacement that does not lead to side effects is relatively narrow. The better height outcome was achieved in 21-OHD patients who received lower doses of hydrocortisone.

OBJETIVO: O objetivo do estudo foi a identificação de fatores que podem interferir na aquisição de altura final de pacientes com a deficiência de 21-hidroxilase (21OHD). SUJEITOS E MÉTODOS: A altura final (escore Z: FHZ) de 31 pacientes com a forma clássica da 21OHD, acompanhados em nossa instituição, foi comparada com: (1) a altura alvo, (2) o padrão de referência para a população, e (3) a dose de hidrocortisona durante o acompanhamento. RESULTADOS: Observou-se correlação negativa significativa entre o FHZ de -2,13 ± 1,11 e as doses de hidrocortisona utilizadas durante o período de estudo. Os pacientes que atingiram altura final dentro do padrão de referência para a população usaram doses mais baixas de hidrocortisona quando comparados àqueles que permaneceram abaixo de -2 DP. CONCLUSÃO: O cuidado nos ajustes das doses durante o tratamento da 21OHD tem grande influência sobre o crescimento das crianças. A faixa de variação da dose de reposição da hidrocortisona que não causa efeitos colaterais é relativamente estreita. O melhor resultado estatural foi observado nos pacientes com 21OHD tratados com doses mais baixas de hidrocortisona.

Estudo da proteína P450 óxido-redutase e dos citocromos hepáticos 2C19 e 3A4 como possíveis moduladores do fenótipo da deficiência da 21-hidroxilase / Study of P450 oxidoreductase protein and hepatic cytochromes 2C19 and 3A4 as a potential modulatory factors in 21-hydroxylase deficiency phenotype

A deficiência da 21-hidroxilase é uma doença genética comum, causada por mutações no gene CYP21A2, que codifica a enzima 21-hidroxilase (P450c21). A deficiência da 21-hidroxilase afeta a síntese de cortisol e aldosterona e promove acúmulo de precursores, que são desviados para a síntese de andrógenos. Observa-se três principais fenótipos: a forma clássica virilizante simples (VS), na qual as meninas nascem com virilização da genitália externa e ambos os sexos apresentam virilização pós-natal; a forma perdedora de sal (PS), na qual além da virilização, ambos os sexos apresentam crise de perda de sal no período neonatal; e a forma não clássica (NC), na qual os sintomas de hiperandrogenismo iniciam-se mais tardiamente, na infância, adolescência ou idade adulta. Os estudos in vitro das mutações do CYP21A2 demonstram que existe uma boa correlação do grau de comprometimento da atividade enzimática conferido pelo genótipo com o fenótipo. Entretanto, existem algumas divergências como: pacientes que apresentam quadro clínico e hormonal de forma não clássica, nos quais mutações não são identificadas em um ou em ambos os alelos do CYP21A2, e pacientes que apresentam o fenótipo mais leve do que o predito pelo genótipo. Essas divergências sugerem a presença de fatores moduladores do fenótipo na deficiência da 21-hidroxilase. A primeira hipótese foi de que houvesse mutações no gene P450 óxido-redutase (POR), que codifica uma flavoproteína que doa elétrons para as enzimas microssomais P450, inclusive a P450c21, passo fundamental para a atividade enzimática das mesmas. A segunda hipótese foi de que outras enzimas P450, que não a P450c21, tivessem a capacidade de realizar a 21-hidroxilação extra-adrenal da progesterona e 17OH-progesterona (17OHP), sendo então capazes de modular o fenótipo da perda de sal e/ou virilização. Os citocromos P450 hepáticos CYP2C19 e CYP3A4, responsáveis pelo metabolismo de drogas, são capazes de realizar 21-hidroxilação da progesterona...

Adrenal 21-hydroxylase deficiency is a common genetic disorder, caused by mutations in the CYP21A2 gene, which encodes the 21-hydroxylase P450c21. The 21-hydroxylase deficiency disrupts cortisol and aldosterone biosynthesis and leads to accumulation of androgen precursors. There are 3 main phenotypes: the simple virilizing (SV) form, in which girls present with virilized external genitalia at birth and both sexes present with precocious pseudopuberty; the salt wasting (SW) form, characterized by additional salt-wasting crisis in the neonatal period in both sexes; and the nonclassic (NC) form, in which the hyperandrogenic signs occur later in life, during childhood, adolescence or adulthood. In vitro studies show a good correlation between the degree of enzymatic impairment determined by genotype and phenotype. However, there are some discrepancies as: patients with clinical and hormonal profiles of nonclassic form in whom mutations are not found in one or both alleles, and patients with milder phenotype than the ones predicted by genotyping. These discrepancies suggest the existence of modulatory factors in 21- hydroxylase deficiency phenotype. The first hypothesis was that there were mutations in P450 oxidoreductase (POR), a gene which encodes a flavoprotein that donates electrons for all microsomal P450s, including P450c21, an essential step for P450s activity. The second hypothesis was that other enzymes that not P450c21 could perform extra-adrenal 21-hydroxylation of progesterone and 17OHprogesterone (17OHP), modulating salt balance and virilization. Hepatic drugmetabolizing P450 enzymes CYP2C19 and CYP3A4 can 21-hydroxylate progesterone; however, this activity was never compared to 21-hydroxylation performed by P450c21, in order to determine the importance of this extra-adrenal activity in vivo. The present cohort consisted of 11 patients with nonclassic form and incomplete genotype and 6 patients with genotype/phenotype discrepancies...

Avaliação do crescimento, do controle laboratorial e da corticoterapia em um grupo de pacientes com a forma clássica da deficiência da 21-hidroxilase / Evaluation of growth, laboratorial control and corticotherapy in a sample of patients with the classical form of 21-hydroxylase deficiency

OBJETIVO: Avaliar o padrão de crescimento de pacientes com hiperplasia adrenal congênita com a forma clássica da deficiência da 21-hidroxilase (21-OH), em relação ao controle hormonal e ao uso de corticóide no tratamento. MÉTODOS: Análise retrospectiva dos prontuários de 45 pacientes. Como padrão de crescimento, foi utilizado o ganho ou não de altura, avaliando-se a diferença entre o escore Z da estatura na última consulta (para idade óssea) em relação ao escore Z da estatura no início do tratamento (para a idade cronológica). Foram avaliadas todas as concentrações de 17-OH progesterona (17-OHP), androstenediona e renina, sendo considerados bem controlados os pacientes com 50 por cento ou mais das dosagens normais. Em relação ao corticóide, foram analisados o tipo e a dose. RESULTADOS: A idade na última consulta variou de 2,8 a 26,6 anos (12,6+5,8 anos), sendo 31 do sexo feminino, 30 com a forma perdedora de sal; 62 por cento foram considerados bem controlados para 17-OHP, 75 por cento para androstenediona e 78 por cento para renina. A hidrocortisona foi usada por 41 pacientes (20,2+2,6 mg/m²/dia) e, por 40, em associação com a 9a-fludrocortisona. Encontrou-se 14 pacientes com ganho, 20 com manutenção e 11 com perda estatural. Os pacientes perdedores de sal (p=0,01) e os bem controlados (p=0,0005) para 17-OHP e androstenediona apresentaram associação significativa com o ganho de estatura. CONCLUSÕES: Nesta amostra de pacientes com a forma clássica da deficiência da 21-OHD, o melhor crescimento apresentou associação com o bom controle laboratorial da 17-OHP e da androstenediona e com a forma perdedora de sal.

OBJECTIVE: To verify the growth pattern of patients with congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to classical 21hydroxylase (21-OH) deficiency in relation to hormonal control and use of corticoid during the treatment. METHODS: Retrospective analysis of data from 45 patients. The growth pattern was analyzed according to height gain or not, using the difference between height Z score (for bone age) at the last visit in relation to the height Z score (for chronological age) in the first visit. Concentrations of 17-OH progesterone (17-OHP), androstenedione and rennin were evaluated, and the patients were considered well-controlled when 50 percent or more of the dosages were normal. Corticoid therapy was analyzed according to type and dose. RESULTS: The age at last visit ranged from 2.8 to 26.6 years (12.6+5.8 years), 31 were females, 30 with salt wasting form; 62 percent were considered well-controlled for 17-OHP, 75 percent for androstenedione and 78 percent for renin. Hidrocortisone was used in 41 patients (20.2+2.6 mg/m²/day) and 40 in association with 9a-fludrocortisone. There were 14 patients with height gain, 20 with maintenance and 11 with loss. Height gain was associated with salt wasting patients (p=0.01) and with patients well-controlled for 17OHP (p=0,0005) and androstenedione (p=0,02). CONCLUSIONS: In this sample of patients with CAH due to classical 21-OH deficiency, better height gain was associated with a good control of 17-OHP and androstenedione and with salt wasting clinical form of the disease.

Hiperplasia adrenal congênita por deficiência da 21-hidroxilase, forma clássica: estudo da freqüência em famílias de indivíduos afetados / Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, classic form: frequency evaluation of families with affected patients

OBJETIVOS: Analisar a freqüência de indivíduos afetados e das formas clínicas da doença, de acordo com o gênero e a taxa de consangüinidade, em famílias com hiperplasia adrenal congênita (HAC) por deficiência da enzima 21-hidroxilase, forma clássica (HAC-D21-OHC). MÉTODOS: A casuística foi composta por 58 famílias com 79 indivíduos afetados (67 vivos e 12 mortos) com pais normais e pelo menos um filho afetado vivo com diagnóstico comprovado da doença. A freqüência de indivíduos afetados foi avaliada pelas técnicas de Haldane e Hogben, com análise por seleção truncada. Também foram avaliadas a história parental de consangüinidade e a freqüência de homozigose de mutações no gene CYP21A2, bem como a forma clínica da doença e a distribuição por gênero. RESULTADOS: Dez famílias apresentaram história de consangüinidade entre os pais e mais cinco com homozigose no estudo molecular. A freqüência de indivíduos afetados nas irmandades avaliadas foi de 23,5 por cento, semelhante à esperada de 25 por cento; no entanto, com distribuição heterogênea. Quanto às formas clínicas, 56 (70 por cento) eram perdedores de sal (25M:31F) e 23 (30 por cento) virilizantes simples (10M:13F), não sendo observada diferença na distribuição entre os gêneros. CONCLUSÕES: Estes dados confirmam que a HAC-D21-OHC apresenta padrão de herança monogênica autossômica recessiva, com freqüência de 23,5 por cento na irmandade de indivíduos afetados, elevada taxa de consangüinidade e proporção semelhante entre os gêneros, porém com distribuição heterogênea no número de casos nas irmandades e predomínio da forma clínica perdedora de sal.

OBJECTIVE: To analyze the frequency of affected patients, rate of parental consanguinity and clinical forms of the disease, according to sex in families with congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency, classic form (CAH-21-OHD-C). METHODS: 58 families with 79 patients (67 alive and 12 dead) with non-affected parents and at least one affected live patient with an established diagnosis of the disease by molecular analysis were studied. The frequency of affected siblings was evaluated according to Haldane and Hogben techniques by truncated selection. Data about parental consanguinity, frequency of CYP21A2 homozygosis gene mutation, clinical form of the disease and sex distribution were also evaluated. RESULTS: Ten families had parental history of consanguinity and other five had homozygosis in the molecular analysis. The frequency of affected children in the kindred was 23.5 percent, similar to the 25 percent expected, but the sample showed a heterogeneous distribution. Among the clinical forms, 56 (70 percent) patients had the salt wasting form (25 males and 31 females) and 23 (30 percent) the simple virilizing one (10 males and 13 females) without difference in sex distribution. CONCLUSIONS: These data confirm that CAH-21-OHD-C has an autosomal recessive monogenic inheritance, with a high rate of consanguinity, similar distribution in both sexes, but it has a heterogeneous distribution of cases among the kindred with predominance of the salt wasting form.