Neurodegeneration and epigenetics: A review / Neurodegeneracion y epigenética: una revisión

Neuronal function and differentiation are tightly regulated by both genome and epigenome. Based on the environmental information the epigenetic changes occur. Neurodegeneration is the consequence of dysregulation of both the genome and epigenome. In this study, we saw different types of alterations of epigenome present in neuronal cells of different model organisms for neurodegenerative disorders. The epigenetic modifications including chromatin modification, DNA methylation, and changes in regulatory RNAs (miRNA) are having a great impact on neurodegenerative disorders as well as memory. The effects of these re-editing in the neuronal cells cause Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease but an unusual form of neuroepigenetics has been seen in Prion Disease. Subsequently, for the development of treatment of these diseases, epigenetic modifications should be kept in mind. Although until now many reports came on drug discovery inhibiting histone deacetylases and DNA methyltransferases to reverse the epigenetic change but they lack targeted delivery and sometimes cause a cytotoxic effect on neuronal cells. In future, advancement in targeted and non-cytotoxic drugs should be the main focus for therapeutic treatment of the neurodegenerative disorders.(AU)

La función y diferenciación neuronales están reguladas en gran medida por el genoma y el epigenoma. Los estímulos ambientales producen cambios epigenéticos. La neurodegeneración es consecuencia de una alteración en el genoma y el epigenoma. Hemos analizado diferentes tipos de alteraciones del epigenoma presentes en células neuronales de diferentes modelos animales de enfermedad neurodegenerativa. Los cambios epigenéticos (modificación de la cromatina, metilación del ADN, cambios en los ARN reguladores [miARN]) tienen un impacto importante en las enfermedades neurodegenerativas y en la memoria. Dichos cambios en células neuronales causan diferentes enfermedades, como las de Alzheimer, Parkinson, y Huntington; sin embargo, las enfermedades priónicas muestran formas epigenéticas inusuales. Por tanto, el desarrollo de tratamientos para estas enfermedades debe considerar los cambios epigenéticos. Se han desarrollado diversos fármacos inhibidores de la histona deacetilasa y la ADN metiltransferasa, que revierten los cambios epigenéticos, pero no utilizan sistemas de liberación inteligente, por lo que a veces pueden producir efectos citotóxicos en las células neuronales. La investigación sobre tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas debe centrarse en el desarrollo de fármacos no citotóxicos con sistemas de liberación inteligente.(AU)

Neurodegeneration and epigenetics: A review.

Neuronal function and differentiation are tightly regulated by both genome and epigenome. Based on the environmental information the epigenetic changes occur. Neurodegeneration is the consequence of dysregulation of both the genome and epigenome. In this study, we saw different types of alterations of epigenome present in neuronal cells of different model organisms for neurodegenerative disorders. The epigenetic modifications including chromatin modification, DNA methylation, and changes in regulatory RNAs (miRNA) are having a great impact on neurodegenerative disorders as well as memory. The effects of these re-editing in the neuronal cells cause Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease but an unusual form of neuroepigenetics has been seen in Prion Disease. Subsequently, for the development of treatment of these diseases, epigenetic modifications should be kept in mind. Although until now many reports came on drug discovery inhibiting histone deacetylases and DNA methyltransferases to reverse the epigenetic change but they lack targeted delivery and sometimes cause a cytotoxic effect on neuronal cells. In future, advancement in targeted and non-cytotoxic drugs should be the main focus for therapeutic treatment of the neurodegenerative disorders.

Efectos de un programa de entrenamiento aeróbico en el tiempo de reacción y la metilación de ADN del gen SHANK3 en niños con trastorno de espectro autista: un estudio piloto / Effects of an Aerobic Training Program on Reaction Time and DNA Methylation of SHANK3 Gene in Children with Autism Spectrum Disorder: a Pilot Study

Introducción. El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo que provoca déficits en áreas cognitivas y motoras y es causado por varios mecanismos, entre ellos la regulación epigenética. Los procesos epigenéticos pueden verse influenciados por factores ambientales como el ejercicio físico. Objetivo. Analizar el efecto de un programa de ejercicio físico aeróbico (EFA) en el tiempo de reacción simple (TRS) y la metilación del ADN de la isla 2 del gen SHANK3 en niños con TEA. Materiales y métodos. Estudio cuasiexperimental realizado con un grupo de 9 niños (7-11 años) con TEA, que participaron en un programa de EFA de 10 semanas. Las diferencias en el TRS y la metilación de ADN fueron analizadas mediante la prueba de Kruskall-Wallis, considerando un nivel de significancia de p<0.05.Resultados. La mediana del TRS disminuyó después del programa de entrenamiento. Sin embargo, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa (p=0.53). Se observó un patrón de hipermetilación en 11 de los dinucleótidos, tanto antes como después del entrenamiento, y se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la posición CpG108 (p=0.032). Conclusión. Un programa de entrenamiento basado en EFA de intensidad moderada a vigorosa tiene el potencial de modificar el TRS y la metilación del ADN en niños con TEA. No obstante, es necesario realizar nuevos estudios con muestras más grandes y en los que se analicen más genes, para corroborar los resultados aquí descritos y fortalecer el conocimiento sobre el efecto del ejercicio en los procesos epigenéticos de esta población

Introduction. Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder that produces cognitive and motor deficits and it is caused by several mechanisms, including epigenetic regulation. Epigenetic processes can be influenced by environ-mental factors such as physical exercise.Objective. To analyze the effect of an aerobic physical exercise (APE) program on simple reaction time (SRT) and DNA methylation of island 2 of the SHANK3 gene in children with ASD.Materials and methods. A quasi-experimental study was carried out on a group of 9 children (7-11 years old) with ASD, who participated in a 10-week APE program. Differences in SRT and DNA methylation were analyzed using the Kruskall-Wallis test by considering a significance level p<0.05.Results. The median SRT decreased after the training program. However, no sta-tistically significant difference was found (p = 0.53). A pattern of hypermethylation was observed in 11 dinucleotides, both before and after training, and a statistically significant difference was found in the CpG108 position (p = 0.032).Conclusion. A moderate to vigorous intensity of APE program has the potential to modify SRT and DNA methylation in children with ASD. However, it requires further studies with larger samples in which more genes are analyzed, to corroborate the results described here and strengthen knowledge about the effect of exercise on the epigenetic processes of this population

Serotonin transporter gene methylation and emotional regulation in preschool children born preterm: A longitudinal evaluation of the role of negative emotionality in infancy.

The aim of the study was to assess the contribution of negative emotionality at 3 months (T1) and serotonin transporter gene (SLC6A4) DNA methylation at 4.5 years of age (T2) to emotion regulation in pre-schoolers born very preterm and full-term. Forty one children (n = 21 born very preterm, n = 20 born full-term) participated in the study. Fretful behavior was assessed at T1 in response to the Face-to-FaceStill-Face (FFSF) paradigm. At T2, SLC6A4 DNA methylation was analyzed and emotion regulation was assessed using an observational procedure (i.e., the Pre-schooler Regulation of Emotional Stress, PRES). The very preterm group displayed higher emotion dysregulation during the PRES Reactivity phase than the full-term group. Higher levels of fretful behavior at 3 months were associated with greater emotional distress only for very preterm children with higher methylation at T2. No significant associations emerged in the full-term group. Despite current findings cannot be generalized owing to the relatively small sample size, this work provides preliminary longitudinal evidence about the link between negative emotionality during infancy, stress-linked epigenetic status at 4.5 years and emotion dysregulation in preschoolers born preterm.

El propósito del estudio fue evaluar la contribución de la emocionalidad negativa a los 3 meses (T1) y la metilación del ADN en el gen transportador de la serotonina (SLC6A4) a los 4 años y medio de edad (T2) a la regulación de la emoción en prescolares nacidos muy antes de la gestación completa o de gestación completa. Cuarenta y un niños (n = 21 nacidos muy antes de la gestación completa, n = 20 nacidos de gestación completa) participaron en el estudio. El comportamiento irritable se evaluó a T1 como respuesta al Cara-a-Cara del paradigma de la Cara Inmóvil (FFSF). A T2, se analizó la metilación de ADN SLC6A4 y se evaluó la regulación de la emoción usando un procedimiento de observación (v.g. La Regulación del Estrés Emocional del Prescolar, PRES). El grupo nacido muy antes de la gestación completa mostró una más alta desregulación durante la fase de Reactividad PRES que el grupo nacido de gestación completa. Los niveles más altos de comportamiento irritable a los 3 meses se asociaron con una mayor angustia emocional solamente para los niños nacidos muy antes de la gestación completa con más alta metilación al T2. Ninguna asociación significativa surgió del grupo nacido de gestación completa. A pesar de que los actuales resultados no se pueden generalizar debido al tamaño relativamente pequeño del grupo muestra, este trabajo ofrece aporta evidencia longitudinal preliminar acerca de la conexión entre la emocionalidad negativa durante la infancia, el estado epigenético relacionado con el estrés a los 4 años y medio y la desregulación de la emoción en prescolares nacidos antes de la completa gestación.

Le but de cette étude était d'évaluer la contribution de l'émotivité négative à 3 mois (T1) et du gène vecteur de la sérotonine (SLC6A4) méthylation de l'ADN à l'âge de 4,5 ans (T2) à la régulation de l'émotion chez les enfants d'âge préscolaire nés très prématurés et à plein terme. Quarante et un enfant (n = 21 nés très prématurés, n = 20 nés à plein terme) ont participé à l'étude. Le comportement agité a été évalué au T1 en réponse au paradigme face-à-face visage inexpressif (abrégé FFSF en anglais). Au T2, la méthylation de l'ADN SLC6A4 a été analysée et la régulation de l'émotion a été évaluée en utilisant un protocole d'observation (à savoir, la Régulation du Stress Emotionnel de l'Enfant d'Age Préscolaire, abrégé en anglais PRES). Le groupe très prématuré a fait état d'une dysrégulation de l'émotion plus élevée durant la phase de Réactivité PRES que le groupe né à plein terme. Des niveaux plus élevés de comportement agité à 3 mois étaient liés à une détresse émotionnelle plus grande uniquement pour les enfants très prématurés avec une méthylation plus élevée au T2. Aucune association importante n'a émergé dans le groupe à plein terme. En dépit du fait que les résultats actuels ne peuvent pas être généralisés à cause de la taille relativement petite de l'échantillon, ce travail offre des preuves longitudinales préliminaires sur le lien entre l'émotivité négative durant la petite enfant, le statut épigénétique lié au stress à 4,5 ans et la dysrégulation de l'émotion chez les enfants d'âge préscolaires nés avant terme.

Neurodegeneration and epigenetics: A review.

Neuronal function and differentiation are tightly regulated by both genome and epigenome. Based on the environmental information the epigenetic changes occur. Neurodegeneration is the consequence of dysregulation of both the genome and epigenome. In this study, we saw different types of alterations of epigenome present in neuronal cells of different model organisms for neurodegenerative disorders. The epigenetic modifications including chromatin modification, DNA methylation, and changes in regulatory RNAs (miRNA) are having a great impact on neurodegenerative disorders as well as memory. The effects of these re-editing in the neuronal cells cause Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease but an unusual form of neuroepigenetics has been seen in Prion Disease. Subsequently, for the development of treatment of these diseases, epigenetic modifications should be kept in mind. Although until now many reports came on drug discovery inhibiting histone deacetylases and DNA methyltransferases to reverse the epigenetic change but they lack targeted delivery and sometimes cause a cytotoxic effect on neuronal cells. In future, advancement in targeted and non-cytotoxic drugs should be the main focus for therapeutic treatment of the neurodegenerative disorders.

Avances en el conocimiento de las bases moleculares y celulares de las cardiopatías congénitas. Parte 2 y última: Cardiopatías congénitas / Advances in the knowledge of the molecular and cellular bases of congenital heart diseases. Second of two parts: Congenital heart defects

RESUMEN Las cardiopatías congénitas son los defectos congénitos más frecuentes en los seres humanos. Se realizó una revisión de la literatura médica con el objetivo de identificar los avances más recientes en el conocimiento de las bases moleculares y celulares de las cardiopatías congénitas. La información obtenida se dividió en dos partes: en la primera se dirigió la atención a los genes y a la morfogénesis cardíaca, y esta segunda parte la complementa, haciendo hincapié en las cardiopatías congénitas propiamente dichas.

ABSTRACT Congenital heart defect is the most common birth defect in humans. We conducted a review of the medical literature with the aim of identifying the most recent advances in the knowledge of its molecular and cellular bases. The information obtained was divided into two parts: the first one emphasized on genes and cardiac morphogenesis, and this second part complements the previous one, with special focus on congenital heart defects.

Avances en el conocimiento de las bases moleculares y celulares de las cardiopatías congénitas. Parte 1 de 2: Morfogénesis cardíaca / Advances in the knowledge of the molecular and cellular bases of congenital heart diseases. Part 1 of 2: Cardiac morphogenesis

RESUMEN Las cardiopatías congénitas son los defectos congénitos más frecuentes en humanos. Muchos estudios indican que el desarrollo cardíaco está estrechamente regulado por diferentes vías de señalización celular y eventos morfológicos, genéticamente controlados. La identificación de nuevos genes que intervienen en el proceso de cardiogénesis es de gran utilidad para conocer los mecanismos moleculares y celulares por el que se genera el amplio espectro fenotípico de las cardiopatías congénitas. Se realizó una revisión bibliográfica, con el objetivo de identificar los avances más recientes en el conocimiento de las bases moleculares y celulares de las cardiopatías congénitas; lo que permite una clasificación más efectiva de estos defectos congénitos y una futura optimización del tratamiento individualizado para cada paciente, además de ofrecer posibles puntos específicos y susceptibles de intervención que posibilitarían la prevención de algunos de los defectos congénitos más frecuentes en los seres humanos.

ABSTARACT Congenital heart diseases are the most common congenital defect in humans. Many studies indicate that the cardiac development is tightly regulated by different cell signaling pathways and genetically controlled morphological events. The identification of new genes involved in the cardiogenesis process is very useful in order to know the molecular and cellular mechanisms by which the broad phenotypic spectrum of congenital heart disease is generated. An updated bibliographic review was carried out, with the aim of identifying the most recent advances in the knowledge of the molecular and cellular bases of congenital heart disease. This knowledge allows a more effective classification of these congenital defects and a future optimization of the individualized treatment for each patient, in addition to offering possible specific and susceptible points of intervention that would allow the prevention of some of these more frequent congenital defects in humans.

DNA methylation of NR3c1 in infancy: Associations between maternal caregiving and infant sex.

Caregivers play a critical role in scaffolding infant stress reactivity and regulation, but the mechanisms by which this scaffolding occurs is unclear. Animal models strongly suggest that epigenetic processes, such as DNA methylation, are sensitive to caregiving behaviors and, in turn, offspring stress reactivity. We examined the direct effects of caregiving behaviors on DNA methylation in infants and infant stress reactivity. Infants and mothers (N = 128) were assessed during a free play when infants were 5 months old. Maternal responsiveness and appropriate touch were coded. and infant buccal epithelial cells were sampled to assess for DNA methylation of the glucocorticoid receptor gene, NR3c1 exon 1F. Infant cortisol reactivity was assessed in response to the still-face paradigm. Greater levels of maternal responsiveness and appropriate touch were related to less DNA methylation of specific regions in NR3c1 exon 1F, but only for females. There was no association with maternal responsiveness and appropriate touch or DNA methylation of NR3c1 exon 1F on prestress cortisol or cortisol reactivity. Our results are discussed in relation to programming models that implicate maternal care as an important factor in programing infant stress reactivity.

Los cuidadores juegan un papel esencial en el andamiaje de la reactividad y regulación del estrés infantil pero los mecanismos por medio de los cuales aparece este andamiaje no están claros. Los modelos animales fuertemente sugieren que los procesos epigenéticos, tales como la metilación del ADN, son sensibles a los comportamientos de prestaciones de cuidado y por consiguiente a la reactividad al estrés por parte de los hijos. Examinamos los efectos directos que los comportamientos de prestaciones de cuidado tienen sobre la metilación de ADN en infantes y, por consiguiente, la reactividad del estrés infantil. Los infantes y sus madres (N = 128) fueron evaluados durante una sesión de juego libre cuando los infantes tenían 5 meses de edad. Se codificó la sensibilidad materna y la apropiada forma de tocar y se obtuvo muestra de las células epiteliales bucales del infante para analizar la metilación de ADN del gen receptor glucocorticoide, NR3c1, exón 1F. Se evaluó la reactividad del infante al cortisol como respuesta al paradigma de la cara quieta. Niveles mayores de sensibilidad materna y apropiada forma de tocar se relacionaron con menos metilación de ADN de regiones específicas en NR3c1 exón 1F, aunque sólo en las niñas. No se presentó ninguna asociación con la sensibilidad materna y la apropiada forma de tocar, o metilación de ADN de NR3c1 exón 1F en el cortisol pre-estrés o la reactividad del cortisol. Nuestros resultados se discuten en relación con modelos de programación que implican cuidado materno como un importante factor en la programación de la reactividad del estrés del infante.

Les personnes prenant soin des enfants jouent un rôle critique dans l'échafaudage de la réaction au stress du nourrisson et la régulation mais les mécanismes selon lesquels cet échafaudage se bâtit ne sont pas clairs. Les modèles animaux suggèrent fortement que des processus épigénétiques, comme la méthylation de l'ADN, sont sensibles au comportements de qui prend soin d'eux et en conséquence déclenchent un réaction au stress. Nous avons examiné les effets directs des comportements soignants sur la méthylation de l'ADN chez les bébés, en ensuite sur la réaction au stress du nourrisson. Des nourrissons et leurs mères (N = 128) ont été évalués au moyen d'un jeu libre quand les bébés avaient 5 mois d'âge. La réaction maternelle et le toucher approprié ont été codés et des cellules épithéliales buccales du bébé ont été prélevées afin d'évaluer la méthylation de l'ADN du gène récepteur glucocorticoïde, le NR3c1 exon 1F. La réaction du cortisol du bébé a été évaluée en réponse au paradigme du visage immuable. Des niveaux plus élevés de réaction maternelle et de toucher approprié étaient liés à une méthylation de l'ADN des régions spécifiques de NR3c1 exon 1F moindre, mais seulement chez les filles. On n'a trouvé aucun lien avec la réaction maternelle et le toucher approprié ou de méthylation NR3c1 exon 1F de l'ADN sur le cortisol pré-test ou de réaction du cortisol. Nos résultats sont discutés en relation aux modèles de programme qui impliquent que le soin maternel en tant que facteur important dans la programmation de la réaction au stress du bébé.

Principales herramientas epigenéticaspara el diagnóstico y seguimientode neoplasias hematológicas / Main epigenetic tools for the diagnosis and monitoring of hematological malignancies

Resumen: el análisis exhaustivo de los patrones de metilación del ADN es una parte fundamental para entender las bases moleculares del desarrollo y progresión de las neoplasias hematológicas, debido a que la hipermetilación en regiones promotoras afecta directamente vías carcinogénicas y conduce a la inactivación de genes involucrados en procesos celulares fundamentales como el ciclo celular y la apoptosis. En esta revisión de literatura se presenta una descripción de las técnicas más utilizadas para el estudio de la metilación: la reacción en cadena de la polimerasa específica de la metilación (MSP), el análisis combinado restricción bisulfito (COBRA), la secuenciación dependiente de bisulfito (BSP), la pirosecuenciación con bisulfito y las técnicas basadas en micromatrices; describiendo su principio, aplicación en la investigación de las neoplasias hematológicas y algunas de sus fortalezas y debilidades.

Abstract: the comprehensive analysis of DNA methylation patterns is important to understanding the molecular basis of development and progression of hematological malignancies. The hypermethylationin promoter regions directly affects carcinogenic pathways and leads to the inactivationof genes involved in fundamental cellular processes such as cell cycle and apoptosis. In this review are presented the most widely used techniques to DNA methylation analysis: methylation specific polymerase chain reaction (MSP), combined bisulfite restriction analysis (COBRA), bisulfite-sequencing polymerase chain reaction (BSP), bisulfite pyrosequencing and microarrays; describingits principles, usefulness in the hematological malignancies study, and some of its strengths and weaknesses.

Epigenética: una nueva herramienta para el estudio de la leucemia mieloide crónica / Epigenetics: a new tool for the study of chronic myeloid leukemia

La epigenética se refiere a la aparición de cambios heredables en la expresión de genes sin alteración en la secuencia de ADN (ácido desoxirribonucleico). Mecanismos como la acetilación y deacetilación de histonas, la hipometilación global del genoma y en especial la hipermetilación del ADN, están implicados en la regulación transcripcional de genes supresores de tumores y de genes relacionadoscon el control de ciclo celular y la apoptosis en diferentes tipos de neoplasias hematológicas. La alteración de estos mecanismos se relaciona con la progresión entre fases clínicas y la resistencia al tratamiento en pacientes con leucemia mieloide crónica, por lo que la detección de alteraciones epigenéticas es una herramienta novedosa para el seguimiento de la neoplasia. Además, el uso de agentes desmetilantes como terapia epigenética es una alternativa complementaria de tratamiento, ya que aumenta la respuesta en pacientes resistentes a inhibidores de tirosina quinasa.

Epigenetics refers to the appearance of heritable changes in gene expression without any alteration in DNA sequence. Mechanisms such as acetylation and deacetylation of histones, global genome hypomethylation and DNA hypermethylation are involved in transcriptional regulation of tumor suppressor genes and genes involved in apoptosis and cell cycle control in various types of hematological malignancies. The appearance of this type of mechanism is related with disease progression and treatment resistance in patients with chronic myeloid leukemia; therefore, the detection of epigenetic alterations has become an innovative tool for monitoring these neoplasms. In addition, the use of demethylating agents as epigenetic therapy is an alternative and complementary therapy that may enhance clinical response to treatment in patients with resistance to tirosine kinase inhibitors.

Procaína, epigenética y terapia neural en el cáncer: una alternativa terapéutica / Procaine, epigenetics and neural therapy: a therapeutic alternative

Una marca distintiva del cáncer humano desde la epigenética es el silenciamiento de los genes supresores de tumores, junto con la hipermetilación del ADN. En esta revisión se describe como la procaína es capaz de producir modificación epigenética en cuatro estudios de cáncer in vitro e in vivo, y como cuando se combina con otros fármacos antineoplásicos aumenta el índice terapéutico mejorando la actividad antitumoral. De esta manera, el objetivo es exponer una visión de conjunto de datos seleccionados que muestran los avances de la investigación de la epigenética del cáncer, entendida como el estudio de los mecanismos reversibles que interactúan sobre el ADN, modificando la expresión de genes sin alterar la estructura genética. Así mismo, la utilidad de un medicamento, la procaína, un anestésico local en la desmetilación del ADN y la consecuente reexpresión de genes supresores de tumores, así como su posible aplicación en la clínica desde la óptica de la terapia neural, una terapéutica alternativa en la cual se coloca un estímulo inespecífico en el organismo del paciente para que él mismo busque autoorganizarse hacia un estado de salud. Para ello, se realizó una búsqueda electrónica en Ágora, E-Libro, Ovid, Pubmed/Medline...

Abstract: A hallmark of human cancer from epigenetics is the silencing of tumor suppressor genes, along with DNA hypermethylation. This review describes procaine, which can produce epigenetic modifi cation in four studies of cancer in vitro and in vivo and how, when combined with other anticancer drugs, increases the therapeutic index improving antitumor activity. The aim of this review is to present a general perspective of selected data that shows the progress of the investigation of cancer, defi ned as the study of reversible mechanisms interact on the DNA, altering gene expression without altering the structure genetics epigenetics. Likewise, it will describe the usefulness of procaine-a local anesthetic in the demethylation of DNA- and the consequent reexpression of tumor suppressor genes and its possible clinical application from a neural-therapeutical perspective, which places a non-specifi c stimulation in the patient’s body in order for it to self-adjust bringing forth a state of health. For this, an electronic search of Agora, E-Book, Ovid, Pubmed / Medline, was conducted using this information for analysis...