Effects of naringin and valproate interaction on liver steatosis and dyslipidaemia parameters in male C57BL6 mice.

Valproate is a common antiepileptic drug whose adverse effects include liver steatosis and dyslipidaemia. The aim of our study was to see how natural flavonoid antioxidant naringin would interact with valproate and attenuate these adverse effects. For this reason we treated male C57BL6 mice with a combination of 150 mg/kg of valproate and 25 mg/kg naringin every day for 10 days and compared their serum triglycerides, cholesterol, LDL, HDL, VLDL, and liver PPAR-alpha, PGC-1 alpha, ACOX1, Nrf2, SOD, CAT, GSH, and histological signs of steatosis. Valproate increased lipid peroxidation parameters and caused pronounced microvesicular steatosis throughout the hepatic lobule in all acinar zones, but naringin co-administration limited steatosis to the lobule periphery. In addition, it nearly restored total serum cholesterol, LDL, and triglycerides and liver ACOX1 and MDA to control levels. and upregulated PPAR-alpha and PGC-1 alpha, otherwise severely downregulated by valproate. It also increased SOD activity. All these findings suggest that naringin modulates key lipid metabolism regulators and should further be investigated in this model, either alone or combined with other lipid regulating drugs or molecules.

Peroxisome proliferator-activated receptor agonists (PPARs): a promising prospect in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis / Os receptores ativados pelo proliferador de peroxissoma (PPAR): uma perspectiva promissora na conducao da psoriase e artrite psoriasica

Psoriasis is a polygenic, inflammatory and progressive disease, characterized by an abnormal differentiation and hyperproliferation of keratinocytes, associated with impaired immunologic activation and systemic disorders, while psoriatic arthritis is a chronic inflammatory articular disease. Pathophysiology of psoriasis comprises a dysfunction of the immune system cells with an interactive network between cells and cytokines supporting the initiation and perpetuation of disease and leading to inflammation of skin, enthesis and joints. Recent studies have shown an important role of systemic inflammation in the development of atherosclerosis. Corroborating these findings, patients with severe Psoriasis have marked incidence of psoriatic arthritis, cardiovascular diseases, hypertension, dyslipidemia, obesity and diabetes mellitus, showing an increased risk for acute myocardial infarction, which suggests that the condition is not restricted to the skin. Nuclear receptors are ligand-dependent transcription factors, whose activation affects genes that control vital processes. Among them the peroxisome proliferator-activated receptor is responsible for establishing the relationship between lipids, metabolic diseases and innate immunity. In the skin, peroxisome proliferator-activated receptors have an important effect in keratinocyte homeostasis, suggesting a role in diseases such as psoriasis. The peroxisome proliferator-activated receptors agonists represent a relevant source of research in the treatment of skin conditions, however more clinical studies are needed to define the potential response of these drugs in patients with psoriasis and psoriatic arthritis.

A psoríase é uma doença poligênica, inflamatória, progressiva e recorrente, caracterizada por um ciclo evolutivo acelerado dos queratinócitos, associado à ativação imune desordenada e a alterações sistêmicas correlacionadas, sendo a artrite psoriásica o comprometimento articular inflamatório crônico que pode ocorrer em pacientes com a doença cutânea. Na inflamação autoimune, uma rede interativa entre células e citocinas suporta o início e a perpetuação da doença. A fisiopatologia da psoríase e da artrite psoriásica compreende uma disfunção das células do sistema imune e da rede de citocinas, levando à inflamação de pele, enteses e articulações. Estudos recentes têm demonstrado um papel importante da inflamação sistêmica no desenvolvimento da aterosclerose. Corroborando esses achados, pacientes portadores de psoríase grave apresentam marcada incidência de artrite psoriásica, doença cardiovascular, hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, obesidade e diabetes mellitus, evidenciando um risco aumentado para infarto agudo do miocárdio e sugerindo que a doença não se restringe à pele. Os receptores nucleares são fatores de transcrição ligante-dependente cuja ativação afeta genes controladores de processos vitais. Entre eles, destacam-se os receptores ativados pelo proliferador de peroxissoma, responsáveis por estabelecer a relação entre os lipídios, doenças metabólicas e imunidade inata. Na pele, os receptores ativados pelo proliferador de peroxissoma têm ação importante na homeostase dos ceratinócitos, exibindo uma função pró-diferenciação, antiproliferativa e imunomoduladora, sugerindo um papel relevante ...

Fenofibrato (agonista do receptor ativador da proliferação peroxissomal) modula o sistema renina-angiotensina no coração de camundongos alimentados com dieta hiperlipídica / Fenofibrate (peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist) modulates the renin-angiotensin system in the heart of mice fed with a high-fat diet

O objetivo deste trabalho foi estudar a ação do fenofibrato, um agonista do receptor ativador da proliferação peroxissomal alfa, no remodelamento cardíaco e na expressão de componentes do sistema renina-angiotensina (SRA) em um modelo de obesidade induzida por dieta. Camundongos machos C57B1/6 com três meses de idade foram alimentados durante 11 semanas com dieta controle (grupo C, 3,57 kcal/g de dieta) ou dieta hiperlipídica (grupo HL, 5,40 kcal/g de dieta), em seguida foram separados em quatro grupos e estudados durante cinco semanas: C; HO; C-L (C mais fenofibrato) e HL-F (HL mais fenofibrato). Os animais HL foram mais pesados e apresentaram maior pressão arterial (PA) comparados aos animais C, mas HL-F foram mais leves e tiveram PA menor que HL. A resistência insulínica vista nos camundongos HL foi melhorada com fenofibrato nos camundongos HL-F. Fenofibrato reduziu colesterol total, triglicerídeos e aumentou HDL-c. Os animais HL apresentou um ventrículo esquerdo (VE) mais pesado e com espessura da parede maior, como também cardiomiócitos maiores e uma menor razão cardiomiócito/capilares que os animais C. Fenofibrato foi eficiente em melhorar estas alterações. As expressões cardíacas de Angiotensina II (ANG II) e de seu receptor tipo 1 (AT1R) foram maiores, enquanto que a expressão de seu receptor tipo 2 (AT2R) foi menor nos animais HL que nos animais C, e fenofibrato foi eficiente em atenuar estas diferenças. Como conclusão, a dieta HL lidera para a obesidade, elevação da PA, hipertrofia cardíaca, alterações metabólicas e expressão proteica alterada do SRA em camundongos, sugerindo a participação do SRA nestas alterações. Fenofibrato é eficiente em diminuir a PA e controlar a expressão proteica do SRA, assim como no tratamento da resistência insulínica e do remodelamento cardíaco adverso, diminuindo a hipertrofia dos cardiomiócitos e melhorando a vascularização do miocárdio, desta maneira, diminuindo importantes fatores de risco para doenças ...

The aim was to study the action of fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist, in cardiac remodeling and protein expressions of RAS components in a model of obesity induced by diet. 3-mo-old C57B1/6 male were fed for 11 weeks with standard chow (SC group, 3.57 kcal/g of chow) or high-fat chow (HF group, 5.40 kcal/g of chow), then they were separated into four groups and studied for five weeks: SC; HF; SC-F (SC plus fenofibrate) and HF-F (HF plus fenofibrate). HF was heavier and had higher blood pressure (BP) than SC, but HF-F was lighter and had lower BP than HF. The insulin resistance seen in HF mice was corrected by fenofibrate in HF-F mice. Fenofibrate reduced total cholesterol, triglycerides and raised the HDL-c. HF had thicker and heavier left ventricle (LV) with bigger LV cardiomyocyte and smaller cardiomyocyte-to-capillaries ratio than SC, and fenofibrate was efficient in treating these alterations. Cardiac expressions of angiotensin II (ANG II) and ANG II receptor 1 were higher, and ANG II receptor 2 was lower in HF than in SC, and fenofibrate was efficient in attenuating these differences. In conclusion , HF diet leads to obesity, BP elevation, cardiac hypertrophy, metabolic changes and altered RAS protein expression in mice, suggesting that RAS is involved. Fenofibrate is efficient in decreasing BP and in controlling RAS protein expressions, and treats the insulin resistance and the adverse cardiac remodeling decreasing the cardiomyocyte hypertrophy and improving the myocardial vascularization, therefore, decreasing important cardiovascular risk factors

Interação entre as vias de sinalização CD40/CD40L e os PPARs / Interections between CD40/CD40L and PPARs signaling pathways

O receptor CD40 e seu ligante CD40L possuem um papel importante na interface entre a resposta imune inata e a adaptativa. Disfunções desta via de sinalização são descritas em doenças de origem inflamatória e autoimunes. Em Lúpus eritematoso sistêmico (LES) foi descrito um aumento nos níveis séricos de CD40L solúvel, que participa na produção de autoanticorpos. Receptores ativados por proliferadores de peroxisomos (PPARs) são fatores de transcrição que inicialmente foram descritos como envolvidos apenas no metabolismo lipídico, mas que atualmente são também descritos como atuantes no controle da resposta imune. Com isso, nosso objetivo é determinar se a ativação dos PPARs modula o processo inflamatório através da interação com CD40/CD40L in vitro ou in vivo. Células de linhagem monocítica humana THP-1 foram tratadas por 24 horas com forbol-éster (PMA, 40 nM) e posteriormente estimuladas com CD40L recombinante (rhCD40L, 1 g/ml) por diferentes períodos. Transcritos de mRNA foram analisados por real time PCR e os resultados expressos como razão da expressão do gene housekeeping GAPDH. As células THP-1 apresentam um aumento na expressão de PPAR e após 16 e 2 horas de estímulo com rhCD40L, respectivamente. Estas células também foram estimuladas com LPS (10 g/ml) e LPS+rhCD40L para sabermos se a resposta obtida anteriormente era específica ao estímulo com rhCD40L. O resultado mostra que há uma diminuição na expressão de PPAR e após o estimulo com LPS ou LPS+rhCD40L, indicando que nessas condições a modulação da expressão de PPARs é especifica para a via de sinalização CD40/CD40L. Foi medida também a expressão de CD36, que é descrito na literatura como um indicador da atividade de PPARs. O resultado mostra que o estímulo com CD40L promove um aumento de CD36, o que indica indiretamente que o PPAR estava ativo neste modelo experimental. Para mostrar a interação direta destas duas vias de sinalização, silenciamos o gene de PPAR por siRNA e posteriormente anlisamos...

The membrane receptor CD40 and its ligand CD40L play an important role in the interface between innate and acquired immunity. Dysfunction of this signaling pathway was described in inflammatory and autoimmune diseases. In systemic lupus erythematosus (SLE), increased serum levels of soluble CD40L have been detected, where it plays a significant role in the generation of auto-antibodies. Peroxisome proliferator activator receptors (PPARs) are transcription factors originally described in lipid metabolism. More recently, they were also characterized as inflammatory modulators. Therefore, our objective was to determine whether the activation of PPARs may modulate the inflammatory process through interaction with the CD40/CD40L signaling pathway in vitro and in vivo. Macrophages derived from the human monocytic cell line THP-1 by 24h-treatment with PMA (40 nM) were stimulated with human recombinant CD40L (rhCD40L, 1 g/ml) for different periods. Messenger RNA (mRNA) transcripts for PPAR , and were determined by real time PCR and expressed as a ratio of the housekeeping gene GAPDH transcripts. THP-1 cells express a basal level of PPAR and gene transcription, which is increased 16 and 2 hours after exposure to rhCD40L, respectively. We also stimulated the THP-1 cells with LPS (10 g/ml) and LPS+rhCD40L to see if the increase of PPAR was a response specific to the rhCD40L stimuli. The data show that there is a decrease in PPAR and genes expression upon LPS or LPS+rhCD40L stimulation, indicating that in these times (2 and 16 hours) the response is specific for the CD40/CD40L signaling pathway. Increased expression of CD36 is known as an indicator of PPARs activity. We measured CD36 and saw an increase of this receptor after rhCD40L stimulus, indicating indirectly that PPARs were active in this experimental model. To prove the direct interaction between CD40/CD40L and PPAR , we silenced the PPAR gene by siRNA and analyzed the expression of CD80, which is known...

K-111: the emerging evidence for its potential in the treatment of the metabolic syndrome.

INTRODUCTION: Prevalence of the metabolic syndrome has increased dramatically in recent years. Optimal patient care demands a multifaceted approach, with many individuals requiring several therapies to minimize the significant associated cardiovascular burden. The need for novel agents in the management of the metabolic syndrome is emphasized by the current lack of drugs to treat insulin resistance, one of the major components of the metabolic syndrome that has several deleterious consequences. AIMS: The objective of this review is to assess the emerging evidence for the potential use of K-111 in treatment of the metabolic syndrome. EMERGING EVIDENCE: K-111 is a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alfa agonist that, in preclinical studies, has shown efficacy in improving insulin resistance, reducing bodyweight, and ameliorating atherogenic dyslipidemia. Preliminary evidence suggests that toxicity and adverse events are low. PROFILE: The improvements in obesity and insulin resistance, together with other beneficial effects following activation of PPAR alfa by K-111 in preclinical models, are encouraging and offer several potential advantages over currently available therapies for patients with the metabolic syndrome. However, K-111 is at an early stage of development and establishment of its role will require full analysis of clinical trials carefully designed to determine its overall benefits in this increasingly important disease area.