ABSTRACT
Introducción y objetivos: Las enfermedades cardiovasculares, incluida la miocardiopatía, son las principales complicaciones de la diabetes mellitus. Un conocimiento más profundo de los mecanismos moleculares que conducen a la miocardiopatía es crucial para el desarrollo de nuevos tratamientos. Se propuso la fosfoinosítido 3-cinasa gamma (PI3Kγ) como objetivo molecular contra la miocardiopatía diabética, dado el papel que desempeña la PI3Kγ en el remodelado cardiaco frente a la sobrecarga de presión. Dada la disponibilidad de un inhibidor farmacológico de este objetivo molecular, el GE21, se ha investigado la validez de nuestra hipótesis induciendo la diabetes a ratones con ablación genética de la PI3Kγ, o knock-in, para una PI3Kγ catalíticamente inactiva. Métodos: Se provocó la diabetes a los ratones empleando estreptozotocina. Se evaluó la función cardiaca mediante exámenes ecocardiográficos secuenciales, mientras que la fibrosis y la inflamación se evaluaron mediante examen histológico. Resultados: La diabetes mellitus indujo disfunción cardiaca en los ratones genéticamente intactos (wild-type). La disfunción sistólica se previno completamente y la diastólica parcialmente, tanto en ratones con PI3Kγ inactivada como ratones sin actividad de cinasa. La disfunción cardiaca se recuperó en la misma medida administrando el inhibidor de la PI3Kγ GE21, de manera dependiente de la dosis. Estas acciones de inhibición genética o farmacológica de la PI3Kγ se asociaron con una reducción de la fibrosis y la inflamación en el corazón diabético. Conclusiones: Nuestro estudio demuestra un papel fundamental de la PI3Kγ en la miocardiopatía diabética en ratones y el efecto beneficioso de la inhibición farmacológica de la PI3Kγ; destaca su potencial como estrategia prometedora para el tratamiento clínico de las complicaciones cardiacas de los pacientes diabéticos (AU)
Introduction and objectives: Cardiovascular diseases, including cardiomyopathy, are the major complications in diabetes. A deeper understanding of the molecular mechanisms leading to cardiomyopathy is critical for developing novel therapies. We proposed phosphoinositide3-kinase gamma (PI3Kγ) as a molecular target against diabetic cardiomyopathy, given the role of PI3Kγ in cardiac remodeling to pressure overload. Given the availability of a pharmacological inhibitor of this molecular target GE21, we tested the validity of our hypothesis by inducing diabetes in mice with genetic ablation of PI3Kγ or knock-in for a catalytically inactive PI3Kγ. Methods: Mice were made diabetic by streptozotocin. Cardiac function was assessed by serial echocardiographic analyses, while fibrosis and inflammation were evaluated by histological analysis. Results: Diabetes induced cardiac dysfunction in wild-type mice. Systolic dysfunction was completely prevented, and diastolic dysfunction was partially blocked, in both PI3Kγ knock-out and kinase-dead mice. Cardiac dysfunction was similarly rescued by administration of the PI3Kγ inhibitor GE21 in a dose-dependent manner. These actions of genetic and pharmacological PI3Kγ inhibition were associated with a decrease in inflammation and fibrosis in diabetic hearts. Conclusions: Our study demonstrates a fundamental role of PI3Kγ in diabetic cardiomyopathy in mice and the beneficial effect of pharmacological PI3Kγ inhibition, highlighting its potential as a promising strategy for clinical treatment of cardiac complications of diabetic patients (AU)
