Crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+ / Crizotinib for the first-line treatment of adult patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC)

INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão (CP) é um dos cânceres mais prevalentes (em homens e mulheres) e que apresenta a maior taxa de mortalidade entre todos os tipos de cânceres (exceto câncer de pele não melanoma). De acordo com a literatura, 85% dos casos são do tipo câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) e, desses, aproximadamente, 3% apresentam a translocação ALK+, esta entidade clínica é responsiva ao tratamento direcionado ao evento molecular indutor deste câncer. Nos casos de pacientes com CPNPC, a Diretriz Diagnóstica e Terapêutica (DDT) publicada em 2014 pelo MS, recomenda o tratamento com radioterapia associada ou não com quimioterapia ou cirurgia. O crizotinibe, um antineoplásico da classe dos inibidores de tirosina quinase, está indicado para o tratamento do CPNPC avançado ALK+. Considerando o exposto, o presente relatório tem por objetivo avaliar o pedido de incorporação de crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, do CPNPC avançado ALK+ de pacientes adultos, no SUS. PERGUNTA DE PESQUISA: Crizotinibe é eficaz, seguro, custo-efetivo e economicamente viável no tratamento, em primeira linha, do câncer de pulmão não pequenas células, avançado ALK+ na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante apresentou resultados de sete estudos, entretanto, os pareceristas julgaram adequado considerar apenas 5 ECR. Os resultados para mediana de SLP entre os pacientes que receberam crizotinibe foram de 10,9 meses (IC 95%: 8,3 a 13,9) e 7,0 meses (IC 95%: 6,8 a 8,2) para os que receberam quimioterapia, com uma estimativa menor risco de progressão da doença e morte para o crizotinibe (HR: 0,45; IC 95%: 0,35 a 0,60; P <0,001). Os resultados apresentados por outro estudo foram de 11,1 meses (IC 95%: 8,3 a 12,6) para o grupo crizotinibe, enquanto no grupo quimioterapia a SLP mediana foi de 6,8 meses (IC 95%: 5,7 a 7,0), com um risco significativamente menor de progressão da doença ou morte para os pacientes tratados com crizotinibe (HR: 0,402 [IC 95%: 0,286 a 0,565]; p-valor <0,001). Para a SG não foi verificada diferença significativa entre os pacientes tratados com crizotinibe e os que receberam quimioterapia (HR: 0,82; IC 95%: 0,54 a 1,26; P= 0,36) na análise do ECR pivotal. Na análise com maior tempo de seguimento, a SG média para quimioterapia foi de 47,5 meses e não foi alcançada para crizotinibe, com um HR de 0,760 (IC 95%: 0,548 a 1,053; P= 0,0978). Após ajuste, a SG foi significativamente favorável ao uso de crizotinibe (HR: 0,346; IC95% de 0,081 a 0,718), com mediana de 59,8 meses (IC95%, 46,6 a não alcançado) para crizotinibe e 19,2 meses (IC 95%, 13,6 a não alcançado) para quimioterapia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma avaliação de custo-utilidade utilizando um modelo de sobrevida particionado considerando-se a transição por três estados de saúde (sobrevida livre de progressão, progressão e morte), comparando o crizotinibe com a quimioterapia. Foi utilizada a perspectiva do SUS com um horizonte temporal de 30 anos. Os desfechos avaliados, mensalmente, foram anos de vida ganhos (AVG) e anos de vida ganhos ajustados por qualidade (AVAQ). Entre os custos envolvidos, considerou-se, no estado de progressão da doença, os custos da progressão da doença com linhas posteriores de quimioterapia. Dados de qualidade de vida foram extraídos pelo método standard gamble e os custos foram obtidos por microcusteio e do SIGTAP. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) calculada foi de R$83.573,70/AVAQ que representa 2,4 vezes o PIB per capita (R$ 35.172,00). Na análise de sensibilidade probabilística, 99% das iterações estão no limiar de até 3 vezes o PIB per capita brasileiro. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada uma análise de impacto orçamentário da incorporação do crizotinibe no SUS, num horizonte de 5 anos, e em quatro cenários diferentes. Estimou-se a população com CPNPC avançado ALK+ a partir do histórico da produção do procedimento para quimioterapia do carcinoma pulmonar de células não pequenas avançado. O tempo em tratamento considerou a SLP obtida da literatura para crizotinibe e quimioterapia. Considerando o valor de aquisição proposto pelo proponente, a incorporação do crizotinibe demandará, no primeiro ano, um recurso incremental de R$ 6,6 milhões, sendo que no acumulado em cinco anos, esse recurso incremental é de R$ 48,3 milhões. Portanto, no cenário de maior impacto, a média anual do recurso incremental é de, aproximadamente, R$ 9,5 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas três tecnologias potenciais para o tratamento em primeira linha do câncer de pulmão não pequenas células avançado ALK positivo: iruplinalkib, lorlatinibe e XZP-3621. Todos inibidores de tirosina quinase ALK. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Na síntese de evidências, dois estudos principais foram identificados entre os 7 artigos incluídos, o PROFILE 1014 e o PROFILE 1029. A estruturação das estratégias de busca foi adequada e nenhum estudo adicional foi encontrado na atualização das buscas para a data atual. Entretanto, foi considerada inadequada a inclusão de uma revisão sistemática (Cameron et al, 2022) por não acrescentar nenhum estudo adicional aos já incluídos e a meta-análise realizada agrupou os resultados de ensaios que avaliaram diferentes inibidores de tirosina quinase ALK. A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada entre moderada e baixa considerando o risco de viés encontrado em um dos domínios do instrumento utilizado e a qualidade da evidência moderada. Um estudo de custo-utilidade utilizando a técnica de sobrevida particionada foi construído baseado na sobrevida livre de progressão e sobrevida global extraída dos ensaios clínicos. Os resultados mostraram uma RCEI de aproximadamente R$ 83.000/AVAQ, valor que não variou significativamente na análise de sensibilidade (até R$100.000/AVAQ), mesmo construindo cenários mais amplos (±50%) nas variáveis com maior grau de incerteza. Os valores de RCEI ficaram entre 2 e 3 vezes o PIB per capita (R$80.000/AVAQ e R$100.000/AVAQ). O impacto orçamentário incremental total em cinco anos resultante da incorporação do crizotinibe para tratamento de pacientes com CPNPC ALK+ foi estimado em R$ R$ 54.509.755,98. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, os membros do Plenário, presentes na 111ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 04 de agosto de 2022, recomendaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com parecer desfavorável à incorporação do crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+. A recomendação foi justificada pela reduzida qualidade da evidência apresentada, com alto risco de viés pela falta de cegamento e altas taxas de crossover entre os grupos intervenção (crizotinibe) e comparador (quimioterapia). Os estudos demonstraram benefício modesto para o desfecho de sobrevida livre de progressão (SLP) e não foi verificada diferença para sobrevida global entre crizotinibe e quimioterapia para pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública Nº 61/2022 foi realizada no período de 13/09/2022 a 03/10/2022. Fo.ram recebidas 61 contribuições, sendo 32 pelo formulário técnico-científico e 29 pelo formulário sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos, cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições recebidas na Consulta Pública, o Plenário da Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar. Desse modo, a Comissão concluiu que as novas evidências apresentadas pelo demandante contribuíram para diminuir a incerteza inicial quanto ao desfecho da SLP. Adicionalmente, a avaliação de custo-efetividade, considerando a desoneração do medicamento a partir do próximo ano, diminuiu a razão de custo incremental por QALY que foi mantida dentro do limite estabelecido para doenças graves, e diminui também o impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO FINAL: : Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 114ª Reunião Ordinária, no dia 10 de novembro de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação de crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+ no SUS. Os membros da Conitec consideraram que as novas evidências apresentadas durante a consulta pública contribuíram para diminuir as incertezas inicialmente discutidas quanto ao desfecho de sobrevida livre de progressão. Além disso, levaram em conta a redução da razão de custo incremental por QALY e do impacto orçamentário. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 783/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 168, publicada no Diário Oficial da União nº 230, seção 1, página 295, em 8 de dezembro de 2022.

Establishment of an acquired lorlatinib-resistant cell line of non-small cell lung cancer and its mediated resistance mechanism.

PURPOSE: Although lorlatinib, the third generation of echinoderm microtubule protein 4-anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) tyrosine kinase inhibitor (TKI), overcame the previous generation ALK-TKIs' drug resistance problems, but the mechanism of lorlatinib resistance remained unclear. Furthermore, optimal chemotherapy for lorlatinib-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients was still unknown. METHODS: A lorlatinib-resistant NSCLC cell line SNU-2535LR was generated by gradually increasing dose of lorlatinib to crizotinib-resistant cell line SNU-2535 in vitro. To study the resistance mechanism of SNU-2535LR cells, we applied CCK-8 assay to detect the sensitivity of crizotinib and the reverse effect of APR-246, a p53 activator, on lorlatinib-induced resistance and different chemotherapy drugs to SNU-2535LR cells. We also detected the expressions of EML4-ALK-related proteins of SNU-2535LR cells via western blot.Please confirm that author names have been identified correctly and are presented in the right order.Dear Editor:     I have carefully confirmed that the author names have been identified correctly and are presented in right order.Thank you very much!                                                                     Your sincerely BoXie RESULTS: The sensitivity of SNU-2535LR cells to lorlatinib was decreased significantly than that of SNU-2535 cells. EML4-ALK fusion was decreased both at protein level and DNA level in SNU-2535LR cells. More interesting, the crizotinib-resistant mutation ALK p.G1269A disappeared, while new TP53 mutation emerged in SNU-2535LR cells. APR-246 can reverse the lorlatinib resistance in SNU-2535LR cells, with a reversal index of 4.768. Compared with SNU-2535 cells, the sensitivity of SNU-2535LR cells to gemcitabine, docetaxel and paclitaxel was significantly increased (P < 0.05), but decreased to cisplatin (P < 0.05). CONCLUSION: This study demonstrated that the combination of p53 protein agonist and lorlatinib may provide a new therapeutic strategy for NSCLC patients with lorlatinib resistance and TP53 mutation. Furthermore, the results also provide guidance for selecting optimal chemo-regimens for NSCLC patients after ALK-TKIs failure.

Crizotinib como tratamiento de primera línea para cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación ROS1 / Crizotinib as first-line treatment for non-small cell lung cancer with ROS1 mutation

ANTECECENTES: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias con mayor incidencia y mortalidad a nivel mundial. En nuestro país, el cáncer de pulmón es el causante de aproximadamente 2,595 defunciones durante el año 2020, siendo la segunda neoplasia con mayor mortalidad en ambos sexos. Por general, el cáncer de pulmón es diagnosticado en etapas avanzadas de la enfermedad y la sobrevida a los 5 años es menor al 10%. • Los pacientes con CPCNP avanzado con rearreglo del ROS-1 representan el 0.9-2.6% del total de casos. La mutación del ROS-1 es más frecuente en pacientes jóvenes, de sexo femenino y sin antecedente de tabaquismo. Además, se asocia con una mayor frecuencia de metástasis al SNC durante el diagnóstico y evolución del cáncer. Crizotinib es un inhibidor tirosina quinasa que inhibe la activación de las vías de señalización que permiten el desarrollo del cáncer, obteniendo potencial beneficio en supervivencia en esta subpoblación. METOLOGÍA: Se realizó búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA, TRIPDATABASE y INAHTA. DISCUSIÓN: El cáncer de pulmón es una de las principales neoplasias a nivel mundial y causante de una alta mortalidad. Aproximadamente 2,595 defunciones fueron reportadas en el Perú durante el año 2020, lo que lo vuelve la segunda neoplasia con la mortalidad más alta en ambos sexos en Perú. Por general, el cáncer de pulmón es diagnosticado en etapas avanzadas de la enfermedad y la sobrevida a los 5 años es menor al 10%. Los pacientes con CPCNP avanzado con rearreglo del ROS-1 representan el 0.9-2.6% del total de casos. La mutación del ROS-1 es más frecuente en pacientes jóvenes, de sexo femenino y sin antecedente de tabaquismo. Además, se asocia con una mayor frecuencia de metástasis al SNC durante el diagnóstico y evolución del cáncer. Crizotinib es un inhibidor tirosina quinasa que bloquea la proteína transmembrana, inhibiendo la activación de las vías de señalización que permiten el desarrollo del câncer. Se realizó búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA, TRIPDATABASE e INAHTA. Sin embargo, la evidencia encontrada es limitada, debido principalmente a la infrecuencia de esta población de pacientes. A pesar de esto, las guías de práctica clínica internacionales (NCCN, ASCO, NICE y ESMO) recomiendan el empleo de Crizotinib en pacientes con CPCNP EC IV con mutación del ROS1. Una revisión sistemática publicada recientemente, reportó que Crizotinib fue seguro y eficaz en pacientes con ROS1 mutado. Con una TRO de 77.4% (IC 95%, 72.8-82.1%), una mSLP de 14.5 meses (5.5-22.8 meses) y una mSG de 32.6 meses (17.2-51.4 meses) obtenidas, apunta a que Crizotinib es un agente con eficacia importante en esta población de pobre pronóstico. Además, la toxicidad severa fue infrecuente y manejable. Los EA ≥ 3 registrados con mayor frecuencia fueron: neutropenia (5.7%), elevación de transaminasas (4.2%), anemia (2.4%), nauseas (1.8%) y vómitos (1.6%). Los ensayos clínicos prospectivos encontrados, reportan beneficio en TRO, SLP y SG; y frecuencia baja de EA grado 3-4 con Crizotinib en las poblaciones de estudio con mutación del ROS1. De forma similar, los estudios retrospectivos encontrados, reportan beneficio en supervivencia con el uso de Crizotinib en la población ROS1 mutado procedente de Asia. Con respecto al costo de la aplicación de Crizotinib, el costo de tratamiento de un paciente durante un año es de aproximadamente S/. 111,930.9. Se estima que aproximadamente 02 pacientes recibirían Crizotinib anualmente, por lo cual el costo estimado sería aproximadamente S/. 223,861.80. Se presentó la evidencia encontrada en la reunión de la Unidad Funcional de Tecnología Sanitaria (UFETS). Luego de discusión y analizar la evidencia, el panel concluye que Crizotinib debe adoptarse como opción de tratamiento como primera línea en CPCNP EC IV con mutación del ROS1. CONCLUSIONES: Los pacientes con CPCNP EC IV ROS-1 mutado son una población muy infrecuente, caracterizada por una edad menos longeva, con mayor frecuencia de metástasis cerebral. Se realizó búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA, TRIPDATABASE y INAHTA. Las Guías de Práctica Clínica internacionales recomiendan el uso de Crizotinib en CPCNP EC IV ROS-1 mutado Una RS/MA concluye que el tratamiento con Crizotinib es eficaz y seguro en CPCNP EC IV ROS-1 mutado. Si bien la evidencia es limitada, estudios prospectivos fase I, II y estudios retrospectivos reportan que el uso de Crizotinib en CPCNP EC IV ROS-1 mutado es eficaz y segura. FDA y EMA validan el uso de Crizotinib en CPCNP EC IV ROS-1 mutado. Aproximadamente 02 pacientes recibirían terapia con crizotinib anualmente en el INEN. El costo de tratamiento con Crizotinib en cada paciente es de aproximadamente S/. 111,930.9. Se discutió la evidencia de seguridad y eficacia de Crizotinib, concluyéndose que Crizotinib debe adoptarse como opción de tratamiento como primera línea en CPCNP EC IV con mutación del ROS1.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas / Monitoring the technology horizon: Drugs for the treatment of non-small cell lung cancer

A DOENÇA: O câncer de pulmão é uma das principais causas de morte evitável em todo o mundo, uma vez que em 90% dos casos diagnosticados está associado ao tabagismo. A mais recente estimativa mundial apontou que o câncer de pulmão foi a principal causa de morte por câncer (18%) durante o ano de 2020, totalizando 2,2 milhões de novos casos e 1,8 milhões de mortes no ano (2). No Brasil, em 2016, a estimativa do número de novos casos de câncer em geral foi de 596.000, sendo 28.220 (4,7%) os casos de neoplasia maligna primária de pulmão. Além disso, a estimativa nacional de novos casos de câncer de pulmão para o triênio 2020-2022 é de 17.760 em homens e 12.440 em mulheres, com cerca de 30 mil mortes no país. Em homens, o câncer de pulmão é o tipo de câncer mais incidente e a principal causa de morbimortalidade. Em mulheres, é o terceiro câncer com maior incidência e o segundo em mortalidade. Existem dois principais tipos histológicos de câncer de pulmão: câncer de pulmão de células não pequenas - CPCNP, que representa cerca de 85% de todos os casos de câncer de pulmão, e câncer de pulmão pequenas células, responsável por aproximadamente 15% dos casos (5,6). Este tem evolução clínica mais agressiva, enquanto o primeiro grupo agrega outros tipos histopatológicos. Assim, o CPCNP pode ser classificado em: i) carcinoma de células escamosas (epidermoide) e ii) carcinoma de células não escamosas, que compreende o adenocarcinoma (atualmente responsável pela maior parte dos casos, cerca de 40% a 60%) entre outras histologias menos comuns, como carcinoma de grandes células. Os tumores podem ser classificados segundo a extensão anatômica aparente da doença pelo sistema TNM, que considera três componentes: T - a extensão/características do tumor primário; N - a ausência ou presença e a extensão de metástase em linfonodos regionais (isto é, as características dos linfonodos

Eficacia y seguridad de crizotinib en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, ALK positivo, metastásico, con ecog 0-2 y que progresa a quimioterapia / Efficacy and safety of crizotinib in adult patients with metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer with echog 0-2 and progressing to chemotherapy

INTRODUCCIÓN: Siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, la Dra. Sally Corrales Sequeiros, médica oncóloga del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, envía al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, la solicitud de uso fuera del petitorio del producto alectinib (un inhibidor de ALK de segunda generación) para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), metastásico, ALK positivo que progresa a quimioterapia y crizotinib. El paciente, que motivo dicha solicitud, recibió crizotinib en forma particular. Dado que crizotinib no forma parte del Petitorio Farmacológico de EsSalud (EsSalud 2021), se vio la necesidad de evaluar su uso como opción de tratamiento en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo que progresa a quimioterapia. De esta forma, se llevó a cabo una reunión técnica con la Dra. Sally Corrales Sequeiros, médica oncóloga del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins y los representantes del equipo técnico del IETSI. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de crizotinib, comparado con la quimioterapia basada en platino, para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de crizotinib como tratamiento de pacientes con adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia, según el tipo de publicación. RECOMENDACIONES: El IETSI-EsSalud recomienda el uso de las terapias disponibles en EsSalud para el tratamiento de pacientes adultos pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia. Adicionalmente, se recomienda a los especialistas que, en caso de identificar nueva evidencia que responda a la pregunta PICO de interés, envíen sus propuestas para ser evaluadas en el marco de la Directiva N° 003-ETSI-ESSALUD-2016. CONCLUSIONES: - El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de crizotinib comparado con la quimioterapia basada en platino para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia. Luego de la búsqueda de la literatura se identificó una GPC desarrollada por la NCCN; tres ETS desarrolladas por SMC, NICE e IQWiG; un ECA de fase I/II denominado PROFILE 1007 publicado por Shaw et al. La guía de la NCCN no presenta recomendaciones para la población específica del presente dictamen; no obstante, ha sido incluida por ser considerada una guía de referencia para los médicos especialistas en oncología de EsSalud. Las ETS de NICE y SMC evaluaron el uso de crizotinib en pacientes con CPCNP, metastásico, ALK positivo, tratados previamente, basados en los resultados del ECA PROFILE 1007. Ambas ETS recomendaron el uso de crizotinib; pero, condicionando su uso a un descuento confidencial en el precio del medicamento. En una evaluación previa, IQWiG concluyó que no se ha probado el beneficio adicional de crizotinib en pacientes con CPCNP, metastásico, ALK positivo, tratados previamente. En una siguiente evaluación, basándose en los resultados con los resultados maduros del estudio PROFILE 1007, concluyó que estos no fueron informativos y que su decisión inicial no cambiaba. El ECA PROFILE 1007 de fase III y etiqueta abierta, evaluó crizotinib frente a quimioterapia en pacientes adultos con CPCNP, avanzado o metastásico, ALK positivo, que progresaron a un régimen de quimioterapia basada en platino. Sus resultados no mostraron diferencia en la SG entre los grupos de intervención y una mayor incidencia de EA serios con crizotinib. Además, las limitaciones del estudio afectan la validez interna del estudio y no permite determinar con certeza el efecto del tratamiento con crizotinib sobre los desenlaces evaluados. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de crizotinib para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia.

Which Tyrosine Kinase Inhibitor Must We Apply Before? A Case Report of Crizotinib-resistant Patient with Concomitant EGFR and EML4-ALK Gene Mutations

ABSTRACT The concomitant epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation and anaplastic lymphoma kinase (ALK) translocations in lung adenocancers are very rare scenarios. Until now, 42 cases described in the literature have all been treated by different drugs. There is no overall consensus regarding the treatment for this adenocarcinoma subgroup. We report here a case of lung adenocarcinoma with concomitant EGFR mutation in exon 21 (L858R) and ALK rearrangement in primary tumour, EGFR mutation in exon 21 (L858R) and no ALK rearrangement in its synchronous metastasis. We treated this patient with crizotinib as the second-line therapy (after the first line docetaxel-cisplatin chemotherapy), but no response was obtained. The therapeutic choice for the lung adenocancer patients with concomitant EGFR mutation and ALK rearrangement is unclear. Examination of c-ros oncogene 1 mutation can be used as an indicator in the prediction of the crizotinib treatment success. The ALK mutation may not responsible for the resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKI), and EGFR-TKI can be initiated to EGFR and ALK dual mutant patients as the first treatment.

Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial.

PURPOSE: Brigatinib, a next-generation anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, demonstrated superior progression-free survival (PFS) and improved health-related quality of life (QoL) versus crizotinib in advanced ALK inhibitor-naive ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) at first interim analysis (99 events; median brigatinib follow-up, 11.0 months) in the open-label, phase III ALTA-1L trial (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02737501). We report results of the second prespecified interim analysis (150 events). METHODS: Patients with ALK inhibitor-naive advanced ALK-positive NSCLC were randomly assigned 1:1 to brigatinib 180 mg once daily (7-day lead-in at 90 mg once daily) or crizotinib 250 mg twice daily. The primary end point was PFS as assessed by blinded independent review committee (BIRC). Investigator-assessed efficacy, blood samples for pharmacokinetic assessments, and patient-reported outcomes were also collected. RESULTS: Two hundred seventy-five patients were randomly assigned (brigatinib, n = 137; crizotinib, n = 138). With median follow-up of 24.9 months for brigatinib (150 PFS events), brigatinib showed consistent superiority in BIRC-assessed PFS versus crizotinib (hazard ratio [HR], 0.49 [95% CI, 0.35 to 0.68]; log-rank P < .0001; median, 24.0 v 11.0 months). Investigator-assessed PFS HR was 0.43 (95% CI, 0.31 to 0.61; median, 29.4 v 9.2 months). No new safety concerns emerged. Brigatinib delayed median time to worsening of global health status/QoL scores compared with crizotinib (HR, 0.70 [95% CI, 0.49 to 1.00]; log-rank P = .049). Brigatinib daily area under the plasma concentration-time curve was not a predictor of PFS (HR, 1.005 [95% CI, 0.98 to 1.031]; P = .69). CONCLUSION: Brigatinib represents a once-daily ALK inhibitor with superior efficacy, tolerability, and QoL over crizotinib, making it a promising first-line treatment of ALK-positive NSCLC.

Clinical activity of brigatinib in ROS1-rearranged non-small cell lung cancer.

BACKGROUND: Brigatinib is a potent ROS1 inhibitor. The existing data on its clinical activity in ROS1-rearranged non-small cell lung cancer (NSCLC) are limited to four cases. METHODS: Six patients with ROS1-rearranged advanced NSCLC treated with brigatinib were identified through search of the internal databases of four participating cancer centers. Four additional patients were selected by PubMed and Google Scholar search. The objective response rate (ORR), progression-free survival (PFS) (RECIST v.1.1), duration of treatment (DOT), and safety were assessed. RESULTS: Of eight patients evaluable for response assessment (crizotinib naive-1, crizotinib resistant -7), three patients demonstrated a partial response (ORR-37%). One crizotinib-naive patient had an ongoing response at 21.6 months. Of seven crizotinib-resistant patients, two patients demonstrated a partial response (ORR-29%), and one patient (14%) had stable disease. PFS, available in four crizotinib-resistant patients, was 7.6 + , 2.9, 2.0, and 0.4 months. In crizotinib-resistant patients, DOT was 9.7 + , 7.7 + , 7.6 + , 4.0, 2.0, 1.1, 0.4 months, and was not reported in two patients. Genomic profiling in one responder revealed no ROS1 alteration, suggesting that the response was attributable to "off-target" brigatinib activity. In two patients with progressive disease, genomic profiling demonstrated a cMET exon 14 mutation + KRAS G12A mutation in one case, and a persisting ROS1-CD74 fusion + TP53 K139N, FGFR2 E250G, ATM G2695D, and NF1 R2258Q mutations in the other. No grade 3-5 toxicity was observed. CONCLUSION: Brigatinib demonstrated modest activity in crizotinib-resistant ROS1-rearranged NSCLC. Its intracranial and systemic activity should be assessed in correlation with the underlying molecular mechanism of crizotinib resistance.

Our series is the first to describe brigatinib activity in ROS1-altered NSCLC. In crizotinib-resistant patients, ORR with brigatinib was 29%. PFS with brigatinib was 7.6+, 2.9, 2.0, and 0.4 months. DOT with brigatinib was 9.7+, 7.7+, 7.6+, 4.0, 2.0, 1.1, 0.4 months. The correlation between response and molecular resistance needs further exploration.

Real-world outcomes according to treatment strategies in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients: an Italian retrospective study.

PURPOSE: Anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangement confers sensitivity to ALK inhibitors (ALKis) in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Although several drugs provided an impressive outcome benefit, the most effective sequential strategy is still unknown. We describe outcomes of real-life patients according to the treatment strategy received. PATIENTS: We retrospectively collected 290 ALK rearranged advanced NSCLC diagnosed between 2011 and 2017 in 23 Italian institutions. RESULTS: After a median follow-up of 26 months, PFS for crizotinib and a new generation ALKis were 9.4 [CI 95% 7.9-11.2] and 11.1 months [CI 95% 9.2-13.8], respectively, while TTF were 10.2 [CI 95% 8.5-12.6] and 11.9 months [CI 95% 9.7-17.4], respectively, being consistent across the different settings. The composed outcomes (the sum of PFS or TTF) in patients treated with crizotinib followed by a new generation ALKis were 27.8 months [CI 95% 24.3-33.7] in PFS and 30.4 months [CI 95% 24.7-34.9] in TTF. The median OS from the diagnosis of advanced disease was 39 months [CI 95% 31.8-54.5]. Patients receiving crizotinib followed by a new generation ALKis showed a higher median OS [57 months (CI 95% 42.0-73.8)] compared to those that did not receive crizotinib [38 months (CI 95% 18.6-NR)] and those who performed only crizotinib as target agent [15 months (CI 95% 11.3-34.0)] (P < 0.0001). CONCLUSION: The sequential administration of crizotinib and a new generation ALKis provided a remarkable clinical benefit in this real-life population, being an interesting option to consider in selected patients.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer de pulmón / Scientific evaluation report on the available evidence: lung cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de pulmón corresponde a tumores malignos que se originan en las vías aéreas o del parénquima pulmonar. En el año 2013 se estableció el diagnóstico de cáncer pulmonar en Estados Unidos (EEUU) a más de 225.000 individuos y más de 150.000 individuos fallecieron por la enfermedad. La neoplasia es rara antes de los 40 años y las cifras aumentan hasta llegar a los 80 años, límite después del cual vuelve a disminuir. La probabilidad de que padecer cáncer de pulmón durante la vida es de 8% en varones y 6% aproximadamente en mujeres. El cáncer de pulmón no microcítico o de células no pequeñas, representa aproximadamente el 90% de los cánceres de pulmón, a su vez, éste se divide en 3 subgrupos: macrocítico, da cuenta de alrededor de un 19%, escamoso con 22% aproximadamente y adenocarcinoma, el subgrupo mayor, representando a un 59%. En el subgrupo de adenocarcinomas, se encuentran los subgrupos de pacientes con la mutación EGFR+, quienes serían un 21% y pacientes con la mutación ALK+, quienes serían alrededor de un 7%. Además de estos subgrupos, se han identificado pacientes cuyos tumores expresen PD-L1, sin mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK, mencionadas anteriormente. Este informe evalúa afatinib, gefitinib y erlotinib para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico metastásico, cuyos tumores posean mutaciones de los receptores de factor de crecimiento epidérmico (EGFR+), crizotinib para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico metastásico y positivo a la kinasa de linfoma anaplásico (ALK) y pembrolizumab para para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico metastásico, cuyos tumores expresen PD-L1 con una proporción de marcador tumoral (TPS, por sus siglas en inglés) ≥50% sin mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK. Estos subgrupos de pacientes no están cubiertos por la Ley 20.850. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Afatinib: Es un inhibidor potente, selectivo e irreversible de receptores de la familia ErbB. Afatinib se une covalentemente y bloquea de forma irreversible las vías de señalización de todos los homodímeros y heterodímeros formados por los miembros de la familia ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 y ErbB4. Crizotinib: Es un inhibidor selectivo del receptor tirosina-quinasa (RTK) ALK y sus variantes oncogénicas (es decir, eventos de fusión de ALK y mutaciones seleccionadas de ALK). Erlotinib: Es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico / de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR, también conocido como HER1). Gefitinib: Es una molécula pequeña que inhibe selectivamente la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y su receptor (EGFR [HER1; ErbB1]). Pembrolizumab: Es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región Fc) frente a la muerte celular programada-1 (PD-1), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Afatinib 1a línea: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de afatinib en comparación a quimioterapia en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR, sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia se observó que probablemente no existe diferencia en mortalidad entre tratar con afatinib o quimioterapia, sin embargo, tratar con afatinib podría asociarse a menos efectos adversos que con quimioterapia. Crizotinib 1a línea: Se identificó 1 ensayo controlado aleatorizado que evaluaba el efecto de crizotinib en comparación a quimioterapia en pacientes con cáncer pulmonar avanzado positivo para el rearreglo de ALK y sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia se observó que probablemente no existe diferencia en mortalidad entre tratar con crizotinib o quimioterapia, sin embargo, tratar con crizotinib se asocia a más efectos adversos que con quimioterapia. Erlotinib 1ra línea: Se identificaron 4 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de erlotinib en comparación a quimioterapia en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR, sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia no existe diferencia en mortalidad entre tratar con erlotinib o quimioterapia, sin embargo, erlotinib probablemente se asocia a menos efectos adversos que con quimioterapia. Gefitinib 1a línea: Se identificaron 4 ensayos controlados aleatorizados que evaluaba el efecto de gefitinib en comparación a quimioterapia en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del gen EGFR, sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia se observó que no existe diferencia en mortalidad entre tratar con gefitinib o quimioterapia, sin embargo, gefitinib probablemente se asocia a menos efectos adversos que la quimioterapia. Pembrolizumab 2a línea: Se identificó 1 ensayo controlado aleatorizado que evaluaba el efecto de pembrolizumab en comparación a quimioterapia en personas con cáncer pulmonar de células no pequeñas avanzado y progresando tras primera línea de tratamiento. De acuerdo a esta evidencia se observó que pembrolizumab disminuye la mortalidad y los efectos adversos en comparación con quimioterapia. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Las alternativas disponibles de tratamiento del cáncer de pulmón dependerán del tipo de cáncer (células pequeñas o no pequeñas), el estadio del tumor, características moleculares y el estado de salud en general del paciente. Los pacientes en estados tempranos con tumores de células no pequeñas son tratados generalmente con tratamientos quirúrgicos, quimioterapia y radioterapia, por lo general en una combinación de estas con el fin de erradicar el tumor. Para pacientes con metástasis radicada a un solo órgano y de fácil resección, por lo general se recomienda el mismo tratamiento descrito anteriormente. En estadios más avanzados, se recomienda tratar de manera sistémica con el fin de aumentar la sobrevida, manteniendo la calidad de vida el mayor tiempo posible y disminuyendo los eventos adversos al tratamiento. En estas etapas de la enfermedad, lo usual es el tratamiento paliativo, pero el desarrollo de nuevas moléculas ha dado la posibilidad de iniciar tratamiento con nuevos agentes citotóxicos que junto con la inmunoterapia podría entregar algún tipo de beneficio a estos pacientes. El tratamiento puede cambiar dependiendo también, del sitio de la metástasis. La metástasis ósea es una complicación frecuente en esta enfermedad, en estos casos, se recomienda tratamiento con inhibidores de los osteoclastos de manera preventiva. Por otra parte, el tratamiento paliativo de los síntomas puede incluir ciclos cortos de radioterapia para ayudar con la disnea producida por obstrucción de la vía área, disfagia o hemoptisis. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se identificaron 2 ensayos pertinentes incluido en varias revisiones sistemáticas. No se hallaron estudios adicionales no incluidos en revisiones sistemáticas mediante la búsqueda complementaria, sin embargo, se pesquisó un metaanálisis de los mismos autores en que aportan información no reportada en las publicaciones originales. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.