Beta-agalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica / Beta-agalsidase for the treatment of classical Fabry disease

INTRODUÇÃO: Doença de Fabry (DF) se caracteriza por uma condição congênita ligada ao cromossomo X, a qual ocorre devido à uma deficiência na enzima alfa-galactosidase A (α-GalA), que resulta no acúmulo lisossômico de globotriaosilceramida (GL-3 ou Gb3) em uma ampla variedade de células, levando a manifestações clínicas multissistêmicas da doença. A DF é um distúrbio metabólico ultrarraro (1 para 117.000 nascidos vivos) que afeta crianças e adultos de ambos os sexos. Devido a um amplo espectro de apresentação clínica, a DF é classificada em dois fenótipos principais: a) fenótipo clássico, mais grave, com sintomas ocorrendo nas primeiras décadas de vida; b) fenótipo não clássico, com não clássico, tipicamente presentes entre a terceira a sétima década de vida. A ocorrência de insuficiência e falência renal, além das complicações cardiovasculares e acidente vascular cerebral nos pacientes afetados pela DF resultam em impactos significativos na qualidade de vida do paciente, principalmente para aqueles não tratados, que chegam a ter uma redução na expectativa de vida de até 20 anos. Sendo assim, como ocorre com as demais doenças de depósito lisossômico, a terapia de reposição enzimática (TRE) apresenta-se como alternativa de tratamento específico para os pacientes com DF, pois a TRE apresenta um potencial benefício na redução de danos nos tecid

Development of the "Hamburg Best Practice Guidelines for ICV-Enzyme Replacement therapy (ERT) in CLN2 Disease" Based on 6 Years Treatment Experience in 48 Patients.

Intracerebroventricular enzyme replacement therapy (ICV-ERT) for CLN2 disease represents the first approved treatment for neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) diseases. It is the first treatment where a recombinant lysosomal enzyme, cerliponase alfa, is administered into the lateral cerebral ventricles to reach the central nervous system, the organ affected in CLN2 disease. If untreated, CLN2 children show first symptoms such as epilepsy and language developmental delay at 2-4 years followed by rapid loss of motor and language function, vision loss, and early death. Treatment with cerliponase alfa has shown to slow the rapid neurologic decline. However, the mode of administration by 4 hour-long intracerebroventricular infusions every 14 days represents a potentially greater risk of infection compared to intravenous enzyme replacement therapies. The Hamburg NCL Specialty Clinic was the first site worldwide to perform intracerebroventricular enzyme replacement therapy in children with CLN2 disease. In order to ensure maximum patient safety, we analysed data from our center from more than 3000 intracerebroventricular enzyme replacement therapies in 48 patients over 6 years with regard to the occurrence of device-related adverse events and device infections. Since starting intracerebroventricular enzyme replacement therapy, we have also developed and continuously improved the "Hamburg Best Practice Guidelines for ICV-Enzyme Replacement Therapy (ERT) in CLN2 Disease." Results from this study showed low rates for device-related adverse events and infections with 0.27% and 0.33%, respectively. Therefore, following our internal procedural guidelines has shown to improve standardization and patient safety of intracerebroventricular enzyme replacement therapy for CLN2 disease.

Alfa-alglicosidase como terapia de reposição enzimática na Doença de Pompe de início tardio / Alpha-alglucosidase as replacement therapy enzyme in late-onset Pompe disease

CONTEXTO: A Doença de Pompe (DP) é uma glicogenose do tipo II, desordem metabólica recessiva causada pela deficiência de maltase ácida, enzima lisossômica que libera glicose a partir do glicogênio, conforme a demanda de energia celular, resultando no acúmulo de glicogênio nos lisossomos do tecido muscular esquelético, liso e cardíaco. O excesso de glicogênio leva à ruptura dos lisossomos, ocasionando dano muscular irreversível. A DP pode ser classificada em DP de início precoce (forma clássica, com início de sintomas antes dos 12 meses de idade) e DP de início tardio (sintomas após 12 meses de vida). Trata-se de uma enfermidade rara, com elevada morbimortalidade. Na forma clássica, os pacientes apresentam deficiência completa de alfa glicosidase ácida e a doença apresenta-se de forma mais grave. Os principais sintomas são a fraqueza muscular e a hipertrofia do ventrículo esquerdo e cardiomegalia. Se não tratados, estes pacientes evoluem para óbito por falência cardiopulmonar ainda nos dois primeiros anos de vida. Pacientes com DP de início tardio possuem evolução mais lenta e podem apresentar a doença entre o primeiro ano de vida até a sexta década. No Brasil, o rastreamento não está contemplado no Programa Nacional de Triagem Neonatal. A Terapia de Reposição Enzimática (TRE) com alfa alglicosidase ácida recombinante está incorporada ao SUS para pacientes com DP de início precoce. PERGUNTA: O uso da alfa-alglicosidase é eficaz e seguro em pacientes com diagnóstico confirmado de Doença de Pompe de início tardio? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: o demandante executou e apresentou uma revisão sistemática da literatura que incluiu 25 estudos, a partir de 32 publicações. Foram incluídos um único ensaio clínico randomizado, um estudo de coorte comparativa e 23 estudos observacionais sem grupo comparador. Apenas o ensaio clínico randomizado, o estudo de coorte comparativa e duas revisões sistemáticas levantadas na literatura por esta Secretaria foram consideradas na análise. As evidências recuperadas sugerem que o uso da TRE com alfa-alglicosidase reduz a mortalidade na doença de Pompe de início tardio em 59% e pode ter algum efeito na qualidade de vida dos pacientes. No que tange à capacidade funcional dos pacientes, o tratamento com alfa-alglicosidase aumenta a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos e estabiliza a capacidade vital forçada. No entanto, deve ser ressaltado que estes dados são oriundos principalmente de estudos observacionais e com baixa qualidade metodológica associada. A alfa-alglicosidase foi considerada um medicamento seguro, com a maioria dos eventos adversos considerados de gravidade leve a moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou dois modelos de custo-efetividade. No modelo 1, o demandante replicou o desenvolvido previamente pela CONITEC (apresentado no Relatório de Recomendação nº 481/2019), modificando apenas os custos relativos à tecnologia em análise. No modelo 2, é apresentada uma modelagem de custoutilidade e custo-efetividade, desenvolvida com base em estudo econômico publicado na literatura. O preço proposto pelo demandante para o alfa-alglicosidase é de R$ 1.131,60 por frasco ampola de 50 mg de alfa-alglicosidase. O modelo replicado apresentou uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 3.890.280 por Ano de Vida Ganho (AVG), comparada aos cuidados usuais (ausência de tratamento específico). O modelo 2 apresentou uma RCEI de R$ 5.194.899 por Ano de Vida Ajustado por Qualidade (AVAQ) e uma RCEI de R$ 2.669.927 por AVG quando comparada aos cuidados usuais (sem tratamento específico). A partir da análise de sensibilidade determinística, foi possível observar que os parâmetros de sobrevida em pacientes que usam a Terapia de Reposição Enzimática (TRE) e a utilidade incremental com TRE são as variáveis sujeitas a maior incerteza no modelo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: o demandante utilizou as estimativas populacionais apresentadas no Relatório de Recomendação nº 481/2019, consistindo em 188 pacientes com doença de Pompe em 2021, com incremento anual de 17 pacientes, dos quais 67% possuíam a forma tardia da doença. A análise de impacto orçamentário (AIO) conduzida pelo demandante considerou dois cenários: a ampliação de uso da TRE com alfa-alglicosidase a partir de critérios estabelecidos de elegibilidade e interrupção do tratamento e, um segundo cenário, sem a ampliação do uso da TRE, em que foi considerada a judicialização de todos os casos de DP de início tardio, desconsiderando os critérios de elegibilidade e interrupção do tratamento. No cenário de ampliação de uso da TRE para DPIT, o custo estimado com alfa-alglicosidase foi de R$ 72,3 milhões em 2021 e de cerca de 357,6 milhões entre 2021 e 2025. Por outro lado, no segundo cenário, o custo estimado foi superior a R$ 583 milhões em cinco anos. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: O Comitê de Medicamentos Canadense recomenda o uso da Alfa-alglicosidase para os casos de DP de início precoce. A Scottish Medicines Consortium (SMC) não recomenda o uso do alfa-alglicosidase. O Ministério da Saúde do Chile não recomenda o uso deste medicamento na DP em função de seu elevado impacto orçamentário. Informe do Ministério da Saúde da Argentina recomenda o uso do medicamento na DP de início tardio, porém com ressalvas. O Pharmaceutical Benefits Advisory Committee ­ PBAC na Austrália recomenda o uso da alfa-alglicosidase, porém adota critérios específicos de elegibilidade e interrupção do tratamento. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A partir das evidências avaliadas, é possível inferir que a TRE com alfa-alglicosidase apresenta eficácia e segurança no tratamento de pacientes com DP de início tardio nos desfechos de Capacidade Vital Forçada, Teste de Caminhada de 6 minutos e sobrevida. Entretanto, essa observação deve ser interpretada com cautela, pois a maioria das evidências apresentam baixa qualidade metodológica. Ademais, o tratamento com alfa-alglicosidase apresentou uma RCEI elevada e um custo de incorporação significativo no impacto orçamentário. Apesar de o demandante afirmar que há economia de recursos quando a ampliação do uso do medicamento é feita mediante critérios específicos em comparação ao cenário de judicialização (o que não reflete a situação atual) é fundamental que seja considerada a sustentabilidade do SUS. Caso a ampliação de uso da alfa-alglicosidase seja considerada, será necessária a atualização do PCDT da DP, alterando a versão recentemente publicada (junho de 2020). RECOMENDAÇÃO INICIAL: O Plenário da Conitec, em sua 95ª Reunião Ordinária, no dia 3 de março de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do da alfaalglicosidase, terapia de reposição enzimática, para tratamento de pacientes com diagnóstico confirmado de doença de Pompe de início tardio (DPIT). Os membros da Conitec consideraram que as evidências mostraram benefícios modestos do medicamento com alto impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 14 foi realizada entre os dias 18/03/2021 e 06/04/2021. Foram recebidas 1.199 contribuições, sendo 222 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 977 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Todas as opiniões foram desfavoráveis à recomendação da Conitec. Os principais temas presentes nas contribuições foram referentes a: eficácia comprovada do tratamento; ganho na qualidade de vida; modificação da história natural da doença; único tratamento disponível para a doença e acesso a um medicamento de alto custo. O demandante apresentou uma proposta de preço com redução de 21,71% (R$ 1.075,02). De acordo com o demandante, em cinco anos haveria uma economia de -R$ 308.019.619 frente ao cenário atual de judicialização. RECOMENDAÇÃO FINAL: O Plenário da Conitec, em sua 97ª Reunião Ordinária, realizada no dia 05 de maio de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação da alfa-alglicosidase,terapia de reposição enzimática para o tratamento da Doença de Pompe de início tardio. A plenária entendeu que não houve evidências adicionais na consulta pública e não houve mudança nas conclusões observadas anteriormente para os desfechos considerados. A Conitec considerou que, os benefícios apresentados nas evidências de eficácia são de qualidade metodológica associada e confiabilidade baixas, além de ainda apresentar um alto custo. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 612.

Safety and efficacy of Creon® micro in children with exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis.

BACKGROUND: Pancreatic enzyme replacement therapy is the foundation of nutritional management for exocrine pancreatic insufficiency (EPI). METHODS: A 3-month, open-label, multicentre study in Russia assessing safety, efficacy, and ease-of-use of Creon(®) Micro (5000 lipase units/spoon) in children aged 1 month to <4 years with EPI due to cystic fibrosis. Efficacy assessments included growth parameters. RESULTS: All 40 subjects (mean age 26.5 months) completed treatment. Adverse events occurred in 40% of the subjects (most commonly respiratory tract infection [15%], frequent bowel movements [8%], rhinitis, stomatitis, nasopharyngitis, and diarrhoea [all 5%]), none were serious or led to discontinuation. After 3 months, mean±SD increases from baseline z-scores were height/length-for-age 0.13±0.48, weight-for-age 0.20±0.39, and BMI-for-age 0.29±0.65. Treatment was rated 'easy' to administer by 95% caregivers and acceptance 'good'/'very good' by 90%. CONCLUSIONS: Creon Micro was well tolerated. Growth development parameters increased over the 3-month treatment period. Treatment was considered easy to use and acceptance was good.

Terapia de reemplazo enzimático con agalsidasa alfa o beta para la enfermedad de Fabry / Enzyme replacement therapy with agalsidase alfa or beta for Fabry disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad hereditaria poco prevalente producida por la deficiencia de la enzima alfa galactosidasa. El déficit enzimático provoca un acúmulo anormal de glucoesfingolípidos en células de todo el organismo, que conlleva al desarrollo de diferentes manifestaciones clínicas, como insuficiencia renal, cardíaca y la aparición progresiva de accidentes cerebrovasculares, siendo responsables de la reducción en la calidad y expectativa de vida. La Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) con agalsidasa alfa o beta constituyen las alternativas de tratamiento específico de la enfermedad. TECNOLOGÍA: En la actualidad existen dos opciones de tratamiento, la agalsidasa alfa (Replagal®) y beta (Fabrazyme®). Su administración es por vía endovenosa cada 15 días a una dosis recomendada de 0,2mg/kg y 1mg/kg respectivamente. Ambas fueron autorizadas en Europa y Argentina, sin embargo en los Estados Unidos de América sólo se encuentra autorizada la agalsidasa beta. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la terapia de reemplazo enzimático con agalsidasa alfa o beta en pacientes con enfermedad de Fabry. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), registros de pacientes y otros estudios observacionales relevantes, evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se incluyeron para este reporte dos RS, un documento de ETS, cuatro estudios observacionales, nueve guías de práctica clínica y diez políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada acerca de la eficacia de agalsidasa alfa o beta es de baja calidad metodológica. La misma ha sido demostrada principalmente al evaluar desenlaces intermedios, como reducción del deterioro del filtrado glomerular, del dolor y, en ocasiones, de los niveles de glucoesfingolípidos en riñón o miocardio. No se ha demostrado su beneficio a mediano o largo plazo, ni en desenlaces como mortalidad o el desarrollo de insuficiencia renal crónica terminal. Aunque en Estados Unidos de América solo se utiliza y está aprobada la agalsidasa beta, en el resto del mundo se usan ambas indistintamente. Existe consenso a nivel internacional de iniciar el tratamiento en aquellos individuos con daño a nivel renal o manifestaciones clínicas con impacto significativo en la calidad de vida. No es uniforme la recomendación del uso de la terapia de reemplazo enzimático en pacientes asintomáticos con enfermedad de Fabry clásica, o ante la presencia de daño orgánico en las formas incompletas, mujeres o niños.

INTRODUCTION: Fabry's disease (FD) is an uncommon hereditary disease resulting from alpha galactosidase enzyme deficiency. The deficit produces an abnormal accumulation of glycosphingolipids in cells throughout the body, causing different clinical manifestations such as kidney and heart failure as well as progressive occurrence of strokes, being responsible for a lower quality and shorter life expectancy. Enzyme Replacement Therapy (ERT) with agalsidase alpha or beta become a disease-specific treatment. TECHNOLOGY: There are currently two treatment options, agalsidase alpha (Replagal®) and beta (Fabrazyme®). It is intravenously administered every 15 days at a recommended dose of 0.2mg/kg and 1mg/kg, respectively. Both of them were authorized in Europe and Argentina, however in the United States of America only agalsidase beta was authorized. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects on the use agalsidase alpha or beta enzyme replacement therapy for Fabry's disease. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); patient records and other relevant observational studies, health technology assessments (HTAs) and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems when available. RESULTS: Two SRs, one HTS, four observational studies, nine clinical practice guidelines and ten coverage policies were included in this report. CONCLUSIONS: The evidence found on the efficacy of agalsidase alpha or beta has low methodological quality. This has been mainly demonstrated when assessing intermediate outcomes, such as reduction in glomerular filtration rate, pain and, occasionally, in the glycosphingolipids levels in the kidney or myocardium. Its benefit has not been demonstrated at mid or long term, or in outcomes such as mortality or end stage renal disease development. Although in the United States of America agalsidase beta is used and approved, both algasidases are used indistinctly in the rest of the world. There is international consensus on initiating treatment in those who have kidney injury or clinical manifestations with significant impact on quality of life. The recommendation to use enzyme replacement therapy is not uniform in asymptomatic patients with classic Fabry's disease, or when there is incomplete organ damage, in women or children.

Enzyme-entrapped mesoporous silica for treatment of uric acid disorders.

Gout is an abnormality in the body resulting in the accumulation of uric acid mainly in joints. Dissolution of uric acid crystals into soluble allantoin by the enzyme uricase might provide a better alternative for the treatment of gout. This work aims to investigate the feasibility of a transdermal patch loaded with uricase for better patient compliance. Mesoporous silica (SBA-15) was chosen as the matrix for immobilisation of uricase. Highly oriented mesoporous SBA-15 was synthesized, characterized and uricase was physisorbed in the mesoporous material. The percentage adsorption and release of enzyme in borate buffer was monitored. The release followed linear kinetics and greater than 80% enzyme activity was retained indicating the potential of this system as an effective enzyme immobilization matrix. The enzyme permeability was studied with Wistar rat skin and human cadaver skin. It was found that in case of untreated rat skin 10% of enzyme permeated through skin in 100 h. The permeation increased by adding permeation enhancer (combination of oleic acid in propylene glycol (OA in PG)). The permeation enhancement was studied under two concentrations of OA in PG (1%, 5%) in both rat and human cadaver skin and it was found that 1% OA in PG showed better result in rat skin and 5% OA in PG showed good results in human cadaver skin.

Continuous infusion of enzyme replacement therapy is inferior to weekly infusions in MPS I dogs.

Intravenous enzyme replacement therapy with recombinant human α-L-iduronidase (rhIDU) is used weekly to treat mucopolysaccharidosis (MPS) I. We tested continuous administration of rhIDU at two dosing levels (0.58 mg/kg per week and 2 mg/kg per week) in MPS I dogs, and compared the efficacy of continuous infusion with the clinically used 0.58 mg/kg weekly three-hour infusion. Peak plasma concentrations of rhIDU were much higher in weekly-treated dogs (mean 256 units/ml) than steady-state concentrations in dogs treated with continuous infusion (mean 1.97 units/ml at 0.58 mg/kg per week; 8.44 units/ml at 2 mg/kg per week). Dogs receiving continuous IV rhIDU, even at a higher (2 mg/kg per week) dose, had consistently lower iduronidase levels in tissues than dogs receiving a weekly (0.58 mg/kg per week) dose. GAG storage was also less improved by continuous intravenous infusion. Adverse events were similar in all dosing groups. We found that continuous administration of 2 mg/kg per week rhIDU to MPS I dogs was insufficient to achieve GAG storage reduction comparable to 0.58 mg/kg weekly dosing.