Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial.

Importance: The effect of continued treatment with tirzepatide on maintaining initial weight reduction is unknown. Objective: To assess the effect of tirzepatide, with diet and physical activity, on the maintenance of weight reduction. Design, Setting, and Participants: This phase 3, randomized withdrawal clinical trial conducted at 70 sites in 4 countries with a 36-week, open-label tirzepatide lead-in period followed by a 52-week, double-blind, placebo-controlled period included adults with a body mass index greater than or equal to 30 or greater than or equal to 27 and a weight-related complication, excluding diabetes. Interventions: Participants (n = 783) enrolled in an open-label lead-in period received once-weekly subcutaneous maximum tolerated dose (10 or 15 mg) of tirzepatide for 36 weeks. At week 36, a total of 670 participants were randomized (1:1) to continue receiving tirzepatide (n = 335) or switch to placebo (n = 335) for 52 weeks. Main Outcomes and Measures: The primary end point was the mean percent change in weight from week 36 (randomization) to week 88. Key secondary end points included the proportion of participants at week 88 who maintained at least 80% of the weight loss during the lead-in period. Results: Participants (n = 670; mean age, 48 years; 473 [71%] women; mean weight, 107.3 kg) who completed the 36-week lead-in period experienced a mean weight reduction of 20.9%. The mean percent weight change from week 36 to week 88 was -5.5% with tirzepatide vs 14.0% with placebo (difference, -19.4% [95% CI, -21.2% to -17.7%]; P < .001). Overall, 300 participants (89.5%) receiving tirzepatide at 88 weeks maintained at least 80% of the weight loss during the lead-in period compared with 16.6% receiving placebo (P < .001). The overall mean weight reduction from week 0 to 88 was 25.3% for tirzepatide and 9.9% for placebo. The most common adverse events were mostly mild to moderate gastrointestinal events, which occurred more commonly with tirzepatide vs placebo. Conclusions and Relevance: In participants with obesity or overweight, withdrawing tirzepatide led to substantial regain of lost weight, whereas continued treatment maintained and augmented initial weight reduction. Trial Registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04660643.

Eficacia y seguridad de teduglutida para el tratamiento de niños de 1-18 años con síndrome de intestino corto dependientes de nutrición parenteral / Efficacy and safety of teduglutide for the treatment of children aged 1-18 years with syndrome short intestine dependent on parenteral nutrition

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realizó en el marco de la Guía de Práctica Clínica para pacientes pediátricos con falla intestinal; la pregunta PICO fue la siguiente: P: pacientes de 1-18 años con síndrome de intestino corto (SIC) dependientes de nutrición parenteral (NP); I: teduglutida; C: placebo, cuidado estándar o cualquier comparador activo; O: cambio en requerimientos de NP, independencia de la NP, eventos adversos. a) Cuadro clínico El SIC es un trastorno producido por una pérdida anatómica o funcional de una parte del intestino delgado que puede conducir a falla intestinal crónica. Su incidencia global es de aproximadamente 24,5 por 100.000 nacidos vivos por año. El objetivo del tratamiento del SIC es lograr la adaptación intestinal, reduciendo el riesgo asociado al mantenimiento de la NP por periodos prolongados. Se han propuesto tratamientos dirigidos a estimular la adaptación intestinal, y reducir la frecuencia y volumen de la NP, incluyendo el uso de hormona de crecimiento con o sin glutamina y análogos de GLP-2 como teduglutida. Sin embargo, el beneficio neto del uso de estos tratamientos permanece en controversia. b) Tecnología sanitaria: El péptido similar al glucagón tipo 2 (GLP-2) es una hormona de vida media muy corta considerada como principal estímulo hormonal para la adaptación intestinal. Teduglutida es un análogo del GLP-2 con una vida media significativamente más larga que GLP-2 endógeno. Cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de mayores de un año con SIC dependientes de NP. La dosis recomendada es de 0.05 mg/kg una vez al día. Las reacciones adversas más comunes son dolor abdominal, náuseas, infección del tracto respiratorio superior, distensión abdominal, reacción en el lugar de la inyección, vómitos, sobrecarga de líquidos e hipersensibilidad. Teduglutida cuenta en Perú con un registro sanitario vigente. No se encontró información sobre el costo de teduglutida en el Observatorio de Precios de DIGEMID. Sin embargo, este medicamento suele ser considerado de alto costo, y aunque eficaz a largo plazo, su discontinuación se asocia con un incremento o rebote de los requerimientos de NP, por lo que la terapia con teduglutida suele continua y de largo plazo. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de teduglutida para el tratamiento de niños de 1-18 años con síndrome de intestino corto dependientes de nutrición parenteral. METODOLOGÍA: La búsqueda de evidencia se desarrolló en Medline, Web of Science, The Cochrane Library y LILACS hasta el 04 de octubre de 2021, limitado a estudios en español o inglés. La búsqueda de guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) se desarrolló en repositorios digitales de agencias elaboradoras de estos documentos. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de GPC en PubMed. Se valoró el riesgo de sesgo empleado la herramienta de la Colaboración Cochrane. RESULTADOS: Cambio en los requerimientos de nutrición parenteral: A las 12 semanas, la mediana de volumen de NP se redujo en −2,3 L/semana y −1,3 L/semana en los grupos tratados con 0,025 y 0,05 mg/kg/día de teduglutida. La mediana se mantuvo cerca del valor inicial en quienes recibieron estándar de cuidado. A las 24 semanas, se reportó una reducción del volumen de NP de -16,2 ± 10,52 ml/kg/d en el grupo de 0,025 mg/kg de teduglutida, -23,3 ± 17,50 ml/kg/d en el grupo de dosis de teduglutida de 0,05 mg / kg, y ­6,0 ± 4,55 ml/kg/d en el grupo de cuidado estándar. La reducción en los grupos con teduglutida fue significativa respecto al cuidado estándar, sin diferencias entre ambas dosis de teduglutida. A las 24 semanas se reportó una reducción en el volumen de NP de 43.1% entre el grupo de 0.025 mg/kg (IC 95%: 5,5% -63,2%; p= 0.03) y 58.1% entre el grupo de 0.05 mg/kg (IC 95%: 20,5% -75,1%; p= 0.004) comparado con estándar de cuidado. Independencia de la NP: A las 12 semanas, un paciente (7.1%) que recibió 0,025 mg/kg y tres pacientes (20%) que recibieron 0,05 mg/kg de teduglutida lograron independencia de la NP. Ningún paciente con estándar de cuidado logró la independencia de la NP. Tras cuatro semanas de suspensión del tratamiento, dos de los cuatro pacientes que recibieron 0,05 mg/kg de teduglutida debieron reanudar la NP. A las 24 semanas, dos pacientes (8%) que recibieron 0,025 mg/kg y tres pacientes (12%) que recibieron 0,05 mg/kg de teduglutida lograron independencia de la NP. Ningún paciente que recibió estándar de cuidado logró la independencia de la NP. Eventos adversos: En ambos estudios incluidos, el 100% de participantes tratados con teduglutida experimentó al menos un evento adverso (EA), la mayoría de ellos de carácter leve y moderado. La presencia de EA graves se registró en el 30-35% de participantes en los grupos de teduglutida, en comparación a 0-20% en los grupos que recibieron estándar de cuidado. Los EA más comunes en los grupos tratados con teduglutida fueron vómitos y pirexia. No se registraron eventos de obstrucción intestinal, sobrecarga de líquidos, o enfermedad biliar o pancreática, ni abandonos o interrupciones del tratamiento debido a EA. Recomendaciones en GPC: La GPC de AANEP (Argentina) concluye que no existe consenso acerca de las indicaciones para el tratamiento con teduglutida en pacientes pediátricos con falla intestinal por SIC. La GPC de ESPEN recomienda que los pacientes con falla intestinal crónica debido a SIC sean informados de los posibles beneficios y riesgos asociados al tratamiento con teduglutida. Asimismo, sugiere que en pacientes que son candidatos para tratamiento con factores de crecimiento, teduglutida sea la primera opción. Evaluaciones de Tecnología Sanitaria: CADTH recomienda cobertura financiera de teduglutida para el tratamiento de pacientes pediátricos de 1-17 años con SIC y dependientes de NP, siempre que el fabricante ofrezca un precio reducido (se calcula una reducción del 71% para para lograr una relación costo incremental/utilidad por debajo del umbral de pago por año). El IECS de Argentina concluye que en base a la información disponible sobre el beneficio neto, costo-efectividad e impacto presupuestario de la tecnología, no debe ser considerada para su incorporación como medicamento de cobertura financiera obligatoria. CONCLUSIONES: Los ensayos clínicos informaron una reducción significativa en los requerimientos de nutrición parenteral (NP) en pacientes tratados con teduglutida y similar frecuencia de eventos adversos leves o moderados entre los grupos tratados con teduglutida o cuidado estándar. La frecuencia de eventos adversos graves fue ligeramente más alta en los grupos con teduglutida. No se informaron abandonos debido a eventos adversos. La GPC de AANEP (Argentina) indica que no existe consenso sobre indicaciones para el tratamiento con teduglutida en pacientes pediátricos con falla intestinal por síndrome de intestino corto. La GPC de ESPEN recomienda una selección cuidadosa de los pacientes a ser tratados con teduglutida, quienes deben ser informados sobre los beneficios y riesgos. La selección de pacientes candidatos debe estar a cargo de personal con experiencia en SIC y capacidad para juzgar objetivamente los beneficios y riesgos. Una ETS realizada por CADTH (Canadá) recomienda la cobertura financiera de teduglutida sujeto a que el fabricante ofrezca un precio reducido (calculado en una reducción del 71% del costo). La ETS de IECS (Argentina) concluye que teduglutida no debe ser considerada como medicamento de cobertura financiera obligatoria.