Ketoconazole Reverses Imatinib Resistance in Human Chronic Myelogenous Leukemia K562 Cells.

Chronic myeloid leukemia (CML) is a hematologic disorder characterized by the oncogene BCR-ABL1, which encodes an oncoprotein with tyrosine kinase activity. Imatinib, a BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor, performs exceptionally well with minimal toxicity in CML chemotherapy. According to clinical trials, however, 20-30% of CML patients develop resistance to imatinib. Although the best studied resistance mechanisms are BCR-ABL1-dependent, P-glycoprotein (P-gp, a drug efflux transporter) may also contribute significantly. This study aimed to establish an imatinib-resistant human CML cell line, evaluate the role of P-gp in drug resistance, and assess the capacity of ketoconazole to reverse resistance by inhibiting P-gp. The following parameters were determined in both cell lines: cell viability (as the IC50) after exposure to imatinib and imatinib + ketoconazole, P-gp expression (by Western blot and immunofluorescence), the intracellular accumulation of a P-gp substrate (doxorubicin) by flow cytometry, and the percentage of apoptosis (by the Annexin method). In the highly resistant CML cell line obtained, P-gp was overexpressed, and the level of intracellular doxorubicin was low, representing high P-gp activity. Imatinib plus a non-toxic concentration of ketoconazole (10 µM) overcame drug resistance, inhibited P-gp overexpression and its efflux function, increased the intracellular accumulation of doxorubicin, and favored greater apoptosis of CML cells. P-gp contributes substantially to imatinib resistance in CML cells. Ketoconazole reversed CML cell resistance to imatinib by targeting P-gp-related pathways. The repurposing of ketoconazole for CML treatment will likely help patients resistant to imatinib.

Imatinib Mesylate for the Treatment of Canine Mast Cell Tumors: Assessment of the Response and Adverse Events in Comparison with the Conventional Therapy with Vinblastine and Prednisone.

Mast cell tumors (MCTs) are common neoplasms in dogs, and treatments for these diseases include surgery, polychemotherapy and targeted therapy with tyrosine kinase inhibitors. This study aimed to evaluate the response and the adverse events of treatment with imatinib mesylate (IM) compared to conventional therapy using vinblastine and prednisolone (VP) in canine cutaneous MCTs. Twenty-four dogs were included in the study; 13 animals were treated with IM and 11 with VP. Tumor tissue samples were submitted for histological diagnosis, grading and KIT immunostaining. The response to treatment was assessed by tomographic measurements according to VCOG criteria. Adverse events were classified according to VCOG-CTCAE criteria. The IM and VP groups had dogs with similar breeds, gender, ages, MCT localization, WHO stages and lymph node metastasis profiles. Most MCTs were grade 2/low and had KIT- patterns 2 and 3. The objective response rate (ORR) was significantly higher (30.79%) in the IM group then in VP group (9.09%). Adverse events (AE) in IM group were all grade 1, significantly different from VP. In conclusion, IM presented better ORR and less severe adverse events when compared to VP, representing a suitable option for the treatment of low-grade canine MCTs.

Eficacia y seguridad de dasatinib en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda philadelphia positivo resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib / Efficacy and safety of dasatinib in adult patients with philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia resistant or intolerant to chemotherapy plus imatinib

ANTECEDENTES : El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de dasatinib con o sin quimioterapia, comparado con quimioterapia, en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda, philadelphia positivo, resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. En la literatura se señala que, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) representa entre el 20.0 al 30 % de los casos de LLA. En el Perú, no se conoce el número de casos de LLA Ph+; sin embargo, se conoce que, en el 2019, la tasa de incidencia de LLA en personas mayores de 20 años fue de 1.04 casos por cada 100,000 personas y la tasa de mortalidad fue de 0.79 muertes por cada 100,000 personas.  Luego de la terapia de inducción con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés), entre el 10 y 20 % de los pacientes desarrolla LLA resistente. Debido a la aparición de casos de resistencia o intolerancia a los TKI de primera generación (imatinib), se han desarrollado otros TKI, como dasatinib. En EsSalud, se cuentan con varias opciones de medicamentos que pueden ser empleados en diferentes esquemas de quimioterapia en este grupo de pacientes con resistencia o intolerancia a TKI. Actualmente, dasatinib se encuentra disponible en EsSalud para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), Ph+ resistente o intolerante a tratamientos previos a dosis altas a imatinib y sin mutación T315l. No obstante, algunos especialistas de EsSalud solicitan que se amplíe el uso de dasatinib a pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante, aduciendo que dasatinib (con o sin quimioterapia) podría mejorar la sobrevida libre de progresión (SLP) del paciente. Así, el presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de dasatinib, con o sin quimioterapia, en pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. METODOLOGÍA: Tras la búsqueda de la literatura científica, se identificaron dos guías de práctica clínicas (GPC) elaboradas por The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y The European Society for Medical Oncology (ESMO), y dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) elaboradas por The Scottish Medicines Consortium (SMC) y Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no Sistema Único de Saúde (CONITEC). Además, se encontraron dos estudios de fase II; sin grupo de comparación, el estudio START-L (Ottman et al., 2007), empleado para sustentar la aprobación acelerada de uso de dasatinib por parte de la Food and Drug Administration (FDA) y la aprobación de la European Medicines Agency (EMA) en pacientes con LLA Ph+ y resistencia o intolerancia a una terapia previa, y el estudio de Sakamaki et al., 2009. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad, sobre la eficacia y seguridad de dasatinib con o sin quimioterapia, comparado con quimioterapia, en pacientes adultos con LLA Ph+y resistencia o intolerancia a la quimioterapia más imatinib. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de dos GPC (NCCN 2021; Hoelzer et al. 2016), dos ETS (CONITEC 2020; SMC 2007), el estudio de fase II START-L, pivotal de dasatinib (Ottmann et al. 2007), y el estudio de fase II de Sakamaki et al. (Sakamaki et al. 2009). Las GPC del NCCN y ESMO coinciden en señalar que la evidencia disponible sobre el uso de dasatinib para el tratamiento de los pacientes con LLA Ph+ y resistencia o recaída no es de calidad. Por ello, la ESMO resalta que no hay una terapia estándar de reinducción y el NCCN recomienda, especialmente, la participación en un ensayo clínico. Las ETS del SMC y del CONITEC coinciden en dar una recomendación en contra del uso de dasatinib en pacientes con LLA Ph+ con resistencia/recaída a una terapia previa o al mesilato de imatinib. La SMC basó en que la terapia con dasatinib no sería costo-efectiva en este grupo de pacientes; y la CONITEC, en la alta incidencia de EAS, y las altas tasas de abandono del tratamiento y de reducción de dosis observadas en la evidencia analizada. Los estudios START-L y de Sakamaki et al., de fase II, presentaron limitaciones (e.g. falta de un grupo de comparación, pequeño tamaño de la muestra y la falta de acceso al protocolo del estudio) que afectan la validez de sus resultados. Aun así, sus resultados sugieren que el perfil de seguridad de dasatinib no puede ser considerado como favorable para los pacientes (altas tasas de eventos adversos, reducción de dosis de dasatinib y descontinuación del tratamiento). Actualmente, en EsSalud, se cuentan con varias opciones de medicamentos que pueden ser empleados en diferentes esquemas de quimioterapia para pacientes con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de dasatinib con o sin quimioterapia en pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib.

Eficacia y seguridad de bosutinib en pacientes con leucemia mieloide crónica con el gen de fusion bcr-abl, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib / Efficacy and safety of bosutinib in patients with chronic myeloid leukemia with the bcr-abl fusion gene, negative T315I mutation and with failure and/or intolerance to imatinib, dasatinib and nilotinib

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de bosutinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa y de baja frecuencia; no obstante, es la sexta causa de muerte por cáncer en Perú. El gen de fusión BCR-ABL, presente en más del 90 % de los casos, produce una proteína con alta actividad catalítica de tirosina quinasa, implicada en la patogénesis de la LMC. Esta enfermedad consta de tres fases: crónica, acelerada y de crisis blástica. Si bien el trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TACMH) es potencialmente curativo, algunos pacientes no son candidatos a recibir un TACMH o no es posible encontrar un donante compatible. En estos casos, los pacientes pueden recibir inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ), los cuales actúan de manera específica sobre la proliferación celular inducida por el gen de fusión BCR-ABL. En EsSalud se cuenta con tres ITQ (imatinib, dasatinib y nilotinib) que pueden ser utilizados hasta una tercera línea de tratamiento. Sin embargo, existen pacientes, con la mutación T315I negativo, no respondedores a los tres ITQ por falla o intolerancia, para quienes los médicos especialistas de la institución sugieren el uso de bosutinib, un ITQ de segunda generación, como cuarta línea de tratamiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de bosutinib, en comparación con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La búsqueda se realizó en las bases de datos: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la British Society for Haematology (BSH) y la European Society for Medical Oncology (ESMO). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) de ClinicalTrials.gov para identificar EC en curso o con resultados que no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de bosutinib como tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de bosutinib comparado con la mejor terapia de soporte (hidroxiurea) para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Ph positivo), con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La población de interés (pacientes con LMC con cromosoma Ph positivo, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia imatinib, dasatinib y nilotinib) no cuenta con una alternativa de tratamiento contra la LMC (vacío terapéutico), ante el vacío terapéutico estos pacientes progresarían a etapas más avanzadas con mayor riesgo de muerte. Luego de la búsqueda de la literatura se identificó una GPC desarrollada por BSH; cuatro ETS desarrolladas por el SMC, la CADTH, el NICE y el IQWiG; un EC de fase I/II (estudio pivotal) publicado por Khoury et al.; un EC de fase IV (fase de post comercialización) publicado por Hochhaus et al. y un estudio observacional retrospectivo publicado por García-Gutiérrez et al. Debido a las limitaciones del los ECA de fase II y IV y el estudio observacional (todos sin grupo de comparación), la eficacia y seguridad de bosutinib y su beneficio neto en la calidad de vida son inciertos puesto que no se puede establecer una relación causal entre los resultados reportados y el tratamiento con bosutinib. No obstante, cabe precisar que datos descriptivos muestran que la mortalidad a los dos años con el uso bosutinib es menor al 5 %, mientras que con el uso de hidroxiurea sería entre 20 % y 47.5 %. La guía recomienda usar ITQ en el contexto de cuarta línea en pacientes con intolerancia a ITQ recibidos previamente. No obstante, no se especifica la evidencia de soporte. Las ETS de NICE, SMC y CADTH optaron por recomendar el uso de bosutinib en pacientes adultos con LMC con cromosoma Ph positivo, que previamente han recibido ITQ y para quienes imatinib, dasatinib y nilotinib no son apropiados, dicha recomendación fue condicionada a un descuento confidencial sobre el precio de lista de bosutinib. Las tres ETS emplearon como evidencia de soporte el estudio clínico fase I/II, el cual incluyó solo tres pacientes que recibieron bosutinib en cuarta línea. La ETS de IQWiG concluye que no es posible determinar el beneficio del tratamiento con bosutinib frente a otro ITQ. La principal limitación para ello fue que el EC de fase I/II no evalúa bosutinib frente a los comparadores de interés para IQWiG, los cuales fueron diferentes a los establecidos en la PICO del presente dictamen. El uso prolongado de la terapia de soporte con hidroxiurea podría generar similares incidencias de EA que con bosutinib (toxicidad gastrointestinal, neutropenia, anemia, trombocitopenia); pero, adicionalmente podría generar otros problemas como ulceras graves, neoplasias malignas, toxicidad pulmonar, mielosupresión grave, entre otros. Existe plausibilidad biológica; ya que no todas las mutaciones que confieren resistencia a imatinib, dasatinib o nilotinib, confieren resistencia a bosutinib; y aún existe la posibilidad de que bosutinib sí sea eficaz. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de bosutinib para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Ph positivo), con mutación T315I negativo, con falla y/o intolerancia a tres inhibidores de la tirosina quinasa (imatinib, dasatinib y nilotinib), según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

A nanoemulsion-based delivery system for imatinib and in vitro anticancer efficacy

A self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) composed of ethyl oleate, Tween 80 and polyethylene glycol 600 was prepared as a new route to improve the efficacy of imatinib. The drug-loaded SNEDDS formed nanodroplets of ethyl oleate stabilized by Tween 80 and polyethylene glycol 600 with a diameter of 81.0±9.5 nm. The nanoemulsion-based delivery system was stable for at least two months, with entrapment efficiency and loading capacity of 16.4±0.1 and 48.3±0.2%, respectively. Imatinib-loaded SNEDDS was evaluated for the drug release profiles, and its effectiveness against MCF-7 cell line was investigated. IC50 values for the imatinib-loaded SNEDDS and an imatinib aqueous solution were 3.1 and 6.5 µg mL-1, respectively.

Evaluation of anemia after long-term treatment with imatinib in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase

ABSTRACT Introduction: The incidence of grade 3-4 anemia was reported to be 3% with imatinib therapy for newly diagnosed chronic myeloid leukemia (CML) in the chronic phase (CP). However, there are few data regarding the causes and the development of anemia after long-term treatment. This study aimed to evaluate the incidence of anemia after at least two years of imatinib treatment of CML patients in the CP and to identify other contributing causes of anemia in this population. Patients and methods: We performed a retrospective analysis of 97 CML patients in the CP treated with imatinib for at least two years. We analyzed the hemoglobin (Hb) levels of CML patients at diagnosis, upon initiation of treatment with imatinib and after two years of imatinib treatment, and investigated other causes of anemia in this population. Results: Most of the patients presented Hb levels below the normal range (80.4%) after the second year of treatment, 17.9% grade 2 and 1.3% grade 3. In 13 cases (16.7%), anemia was attributed to resistance and in 13 cases (16.7%) the following causes were identified: iron deficiency (n = 5), hypothyroidism (n = 2), vitamin B12 deficiency (n = 3), acquired immune deficiency syndrome (AIDS) (n = 1), pulmonary tuberculosis (n = 1) and renal toxicity (n = 1). In 52 patients (66.6%), there were no other factors contributing to anemia, except imatinib treatment. Conclusion: Regular follow-up is required to identify the causes of anemia not related to CML or imatinib toxicity. The importance of investigating secondary causes of anemia should be emphasized, especially in patients with good adherence to treatment and satisfactory therapeutic response.

Association of oral mucosa hyperpigmentation with imatinib mesylate use: a cross-sectional study and a systematic literature review.

OBJECTIVES: To assess the association between oral mucosa hyperpigmentation in patients with leukemia and imatinib mesylate use. Additionally, we compared our data to those obtained from a systematic review. MATERIALS AND METHODS: A cross-sectional study was conducted with 74 patients undergoing treatment with imatinib mesylate. Sociodemographic characteristics, oral mucosa alterations, and medical history were evaluated. Oral hyperpigmentation was scored. The use of imatinib mesylate and hydroxyurea was evaluated. Association between oral hyperpigmentation and imatinib mesylate was assessed. A systematic review was also conducted to retrieve case reports or case series of patients with oral hyperpigmentation associated with imatinib mesylate. RESULTS: Among the 74 participants, 41 were male (55.4%) and 33 were female (44.6%). Participants' mean age was 49.3 years. Sixty-six (89.2%) patients developed hyperpigmented lesions in the hard palate mucosa. In multivariate analysis, patients who had used imatinib mesylate for > 72 months had a hyperpigmentation score 1.62 times higher than those who had used this medication during a shorter period. Patients who had used hydroxyurea for > 30 days had a hyperpigmentation score 1.43 times higher than those who had used this medication during a shorter period. The systematic review retrieved 20 clinical cases of patients undergoing imatinib mesylate treatment and exhibiting oral hyperpigmentation. CONCLUSIONS: The development of oral hyperpigmentation is associated with imatinib mesylate use. Hydroxyurea seems to increment such an association. CLINICAL RELEVANCE: To assist providers in the differential diagnosis of hyperpigmented lesions associated with imatinib mesylate, as well as in the clinical management of such lesions.

Circulating microRNAs expression profile in newly diagnosed and imatinib treated chronic phase - chronic myeloid leukemia.

Chronic myeloid leukemia (CML) is a stem cell derived malignant disorder result of translocation t(9;22)(q34;q11) called Philadelphia chromosome (Ph+). microRNAS (miRNAs) are involved in several biological processes, altering the progression of various pathologies, including CML. This study evaluated whether circulating miRNAs display differential expression profiles in peripheral blood of CML-Chronic Phase (CML-CP) patients newly diagnosed in comparison with CML-CP treated with imatinib. We obtained peripheral blood samples from CML-CP Ph+ patients divided among group 1 (untreated newly diagnosed) and group 2 (treated with imatinib). A pool of total leukocytes from healthy donors was considered as control group. Expression analyses were performed for 768 miRNAs by RT-qPCR array. Bioinformatic tools were used to identify significant pathways and interaction networks. We found 80 deregulated miRNAs between the groups and, according to bioinformatic analysis, they are involved in different pathways, including molecular mechanisms of cancer. The study allows better understanding of disease molecular behavior, and it is useful for possible monitoring CML treatment and prognostic biomarkers identification.

Imatinib-induced fulminant liver failure in chronic myeloid leukemia: role of liver transplant and second-generation tyrosine kinase inhibitors: a case report.

BACKGROUND: There is a worldwide problem of acute liver failure and mortality associated with remaining on the waiting for a liver transplant. In this study, we highlight results published in recent years by leading transplant centers in evaluating imatinib-induced acute liver failure in chronic myeloid leukemia and follow-up in liver transplantation. CASE PRESENTATION: A 36-year-old brown-skinned woman (mixed Brazilian race) diagnosed 1 year earlier with chronic myeloid leukemia was started after delivery of a baby and continued for 6 months with imatinib mesylate (selective inhibitor of Bcr-Abl tyrosine kinase), which induced liver failure. We conducted a literature review using the PubMed database for articles published through September 2017, and we demonstrate a role of liver transplant in this situation for imatinib-induced liver failure. We report previously published results and a successful liver transplant after acute liver failure due to imatinib-induced in chronic myeloid leukemia treatment. CONCLUSIONS: We report a case of a successful liver transplant after acute liver failure resulting from imatinib-induced chronic myeloid leukemia treatment. The literature reveals the importance of prompt acute liver failure diagnosis and treatment with liver transplant in selected cases.

Hepatic protective effect of grape seed proanthocyanidin extract against Gleevec-induced apoptosis, liver Injury and Ki67 alterations in rats

ABSTRACT Gleevec (imatinib) is an antineoplastic chemotherapeutic agent used in the treatment of many types of cancer. The current study was conducted to examine the possible modifying effects of grape seeds proanthocyandins extract (GSPE) against apoptosis, liver injury and Ki67 alterations induced by Gleevec in male rats. 40 male albino rats were equally divided into four groups (First and second groups were control and GSPE groups; third group was Gleevec group and fourth group was treated with Gleevec and GSPE). Gleevec induced elevations in P53 and depletion of Bcl2 levels in liver tissues were compared with the control group. Liver sections in rats treated with Gleevec exhibited marked cellular infiltrations, vacuolar degeneration hepatocytes, numerous apoptotic cells, and congestion in central and portal veins, as well as a significant increase in the proliferating of Ki67 after Gleevec injection as compared with control group. In contrast, treatment with Gleevec and GSPE showed a moderate to good degree of improvement in hepatocytes with a significant increase in Ki67, a decrease in P53 and an increase in Bcl2 levels in liver tissues compared to treatment with Gleevec. Therefore, Gleevec induces apoptosis, injury and Ki67 changes in rat liver, whereas GSPE modulates these alternations.

Eficacia y seguridad del uso de regorafenib para el tratamiento de tumor estromal del tracto gastrointestinal (gist) metastásico con progresión de enfermedad luego de imatinib y sunitinib / Efficacy and safety of the use of regorafenib for the treatment of stromal tumor of the gastrointestinal (gist) metastatic tract with disease progression after imatinib and sunitinib

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de regorafenib para el tratamiento de GIST metastásico con progresión a enfermedad luego de imatinib y sunitinib. Los tumores estromales del tracto gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés) son tumores mesenquimales que se encuentran en el tracto gastrointestinal, representando al tipo de tumor mesenquimal más común y el tipo de sarcoma gastrointestinal más frecuente. El estudio de Soreide et al., 2016, encontró una incidencia por cada mil habitantes que fluctúa entre 4.3 a 21.1, incluyendo Estados Unidos y países de Europa y Asia. En Perú, se encontró un estudio realizado por Manrique M.N et al., 2012 en relación a la población atendida en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, donde se identificaron 103 casos desde el año 2002 hasta el 2010, es de notar que el objetivo de dicho estudio no fue estimar prevalencias ni incidencias. El tratamiento estándar de primera línea para GIST metastásico o irresecable es imatinib en dosis 400 mg y se menciona la dosis de 800 mg como una alternativa adicional. Asimismo, luego de progresión a imatinib se menciona el uso de sunitinib. Sin embargo, en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 051-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 el cual tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de sunitinib para el tratamiento de GIST que ha progresado a imatinib, se decidió no aprobar el uso de sunitinib para el tratamiento de GIST metastásico que ha progresado a imatinib debido a que la razón riesgo beneficio no era clara. Por lo tanto, en la actualidad imatinib es el único tratamiento incluido dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. A pesar de ello, existen pacientes que luego de haber progresado a altas dosis de imatinib, adquirieron sunitinib fuera de EsSalud, progresando también a esta alternativa. Así, existe un grupo de pacientes que en la actualidad ha progresado a ambos tratamientos, por lo que surge la necesidad de evaluar alternativas que podrían ser de beneficio para dichos pacientes. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Regorafenib es un inhibidor multiquinasa de los receptores de tirosina quinasa intracelulares y de membrana, con actividad antitumoral y anti angiogénica (Thangaraju, Singh, and Chakrabarti 2015) . Este posee acción inhibitoria frente a receptores de tirosina quinasa claves en la angiogénesis, oncogénesis, el mantenimiento del microambiente tumoral, y en las vías de señalización de crecimiento y proliferación del tumor. METODOLOGIA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de regorafenib para el tratamiento de GIST metastásico con progresión de enfermedad luego de imatinib y sunitinib. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de américa y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: A la fecha, la evidencia de uso de regorafenib en pacientes con GIST metastásico que han progresado a imatinib y sunitinib, recaen en los resultados del ensayo GRID, publicados por Demetri et al., 2013. Así, las cuatro guías de práctica clínica y las dos ETS incluidas basan sus recomendaciones en los resultados de este ensayo. El ensayo GRID es un ensayo de fase III, aleatorizado, y doble ciego contra placebo. Este ensayo tuvo como objetivo principal evaluar eficacia en términos de sobrevida libre de progresión, y seguridad y tolerancia del fármaco. Se observaron diferencias significativas con respecto a la sobrevida libre de progresión (HR: 0.27; IC95 %: 0.19-0.39; valor p <0.001), con una mediana de 4.8 meses (rango intercuartil (IQR) 1.4-9.2) para el grupo de regorafenib y de 0.9 meses (IQR 0.9-1.8) para el grupo placebo. Sin embargo, esta diferencia no se tradujo en una diferencia en el análisis interino de la sobrevida global (HR: 0.77; IC95 %: 0.42-1.4; valor p=0.199). Asimismo, el rango intercuartil de las medianas de sobrevida libre de progresión se cruzan entre si y no se presenta una prueba estadística de las diferencias de dichas medianas, que permita concluir que esta diferencia de 3.9 meses es estadísticamente significativa. Debido a que solo se observa diferencias en relación a la sobrevida libre de progresión, un desenlace cuya relevancia clínica no es del todo convincente; la evaluación de la calidad de vida toma mayor relevancia. Con ello, tal como se menciona en el documento de Scottish Medicines Consortium (SMC) en torno a evaluación de la calidad de vida del ensayo GRID, no se muestran diferencias entre los grupos en relación al deterioro del estado de salud, adicionalmente, en la sub-escala del cumplimiento de la función de rol (role function subscale) si se encuentra un deterioro clínico significativo en el grupo de regorafenib. Además, en relación a los eventos adversos se observa una mayor proporción de eventos en el grupo de regorafenib, donde si bien las pérdidas por eventos adversos son similares, las disminuciones de dosis son bastante más frecuentes en el grupo de regorafenib (72 %), con un 29 % de eventos adversos serios versus a 21 % de eventos adversos serios de placebo. Así, no queda claro la razón riesgo beneficio en relación al uso de regorafenib en la población de interés del presente dictamen. Es de notar que las ETSs, las cuales utilizan la misma evidencia en relación a eficacia y seguridad, consideran que, al precio ofertado, regorafenib no resulta ser una alternativa costo-efectiva, con lo cual condicionan su aprobación a un descuento confidencial ofrecido por la compañía farmacéutica que permita que regorafenib alcance la costo-efectividad dentro de sus sistemas de salud.CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de regorafenib para el tratamiento de GIST metastásico con progresión de enfermedad luego de imatinib y sunitinib.

Adherence and/or discontinuation of imatinib mesylate in patients with chronic myeloid leukemia

ABSTRACT Adherence to imatinib mesylate improves clinical outcomes and promotes a reduction in health expenditure. However, treatment duration and lack of efficacy decrease adherence to pharmacotherapy, resulting in increased mortality associated with Chronic Myeloid Leukemia. This study aimed to evaluate and compare adherence and/or discontinuation of imatinib mesylate in different studies from the literature. An integrative review of original articles published between the years of 2004 and 2014 was performed using the databases PubMed/MEDLINE, Scopus and SciELO. The descriptor "imatinib" was used in two combinations employing the connector AND between terms: "medication adherence'' AND ''imatinib" AND "leukemia'' and ''patient compliance'' AND "imatinib" AND "leukemia". We identified 476 studies, being 14 included in the study. The rates of adherence and discontinuation were diverse, ranging from 19.0 to 97.0% and from 1.8 and 41.0%, respectively, and a high number of longitudinal studies was observed (71.4%). Most studies used questionnaires as an indirect method to assess adherence and factors related to poor adherence were adverse drug reactions, dose changes and unavailability of the medication. Patient education associated with follow up by pharmacists and other health professionals can improve patient adherence and minimize the pharmacotherapy discontinuation.

Eficacia y seguridad de nilotinib para el tratamiento de v pe leucemia mieloide crónica con resistencia o intolerancia a Imatinib y a Dasatinib, sin mutación T315I y ECOG 0-2 / Efficacy and safety of nilotinib for the treatment of chronic myeloid leukemia with resistance or intolerance to Imatinib and Dasatinib, without mutation T315I and ECOG 0-2

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de nilotinib para el manejo de pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica resistente o intolerante a imatinib y a dasatinib sin mutación T315I y ECOG 0-2. Aspectos Generales: La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad mieloproliferativa, que se caracteriza por la proliferación de granulocitos en sangre y medula ósea. Más del 90% de los casos se debe a la traslocación recíproca de los cromosomas 9 y 22 [t (9; 22)] debido a la mutación del cromosoma Filadelfia (Ph+). Esta traslocación genera la fusión de una región del gen BCR del cromosoma 22 en la banda q11 y del gen ABL1 localizado en el cromosoma 9 en la banda q34. El producto de la fusión BDR-ABL1 es una proteína activa llamada tirosina quinasa. Esta proteína lleva a una proliferación celular incontrolada. Las personas con leucemia mieloide crónica, sin la mutación Filadelfia, tienen otros mecanismos de traslocación, pero resultan en la misma fusión de genes y la codificación de la proteína tirosina quinasa. Tecnologia Sanitaria de Interés: El nilotinib (Tasigna®, Novartis; C28H22F3N70), es un inhibidor de tirosina quinasa, derivado del imatinib. El nilotinib se une y estabiliza la conformación inactiva del dominio quinasa de la proteína Abl. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nilotinib para el tratamiento de leucemia mieloide crónica en pacientes resistentes/intolerantes a imatinib y dasatinib. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de nilotinib para el tratamiento de leucemia mieloide crónica en pacientes resistentes o intolerantes a imatinib/dasatinib. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III). CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo por objetivo la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de nilotinib como tercera línea de tratamiento de la LMC-FC, en pacientes resistentes y/o intolerantes a imatinib y dasatinib, sin mutación T315I y ECOG 0-2. Fueron incluidos un total de 6 publicaciones científicas (1 guía de práctica clínica, 1 revisión sistemática, 1 ensayo clínico y 3 ensayos observacionales). A pesar que la evidencia es de baja calidad dado que no existen estudios clínicos aleatorizados fase III del uso de nilotinib como tercera línea de tratamiento de LCM, los ECAs fase II y estudios observacionales encontrados muestran que nilotinib podría ser una alternativa eficaz como tercera línea. Además, existe plausibilidad biológica, pues los patrones de resistencia y de efectos adversos son diferentes para nilotinib, dasatinib e imatinib, excepto por la mutación T315I. Nilotinib puede ser considerado como una adecuada alternativa para el a' tratamiento de tercera línea, luego de haber recibido tratamiento con dos inhibidores de tirosina quinasa y haber mostrado resistencia o intolerancia a estos, aunque la respuesta podría no ser duradera. Ello teniendo en cuenta, además, que actualmente no se cuenta con más alternativas de tratamiento, pues los inhibidores de tirosina quinasa indicados para tratamiento de tercera línea no se encuentran en el mercado, y el trasplante no está indicado para todos los casos. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de nilotinib como alternativa de tratamiento en pacientes con leucemia mieloide crónica con resistencia o intolerancia a imatinib y dasatinib sin mutación T315I y ECOG 0-2. El periodo de vigencia de este dictamen es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Lichen planopilaris-like eruption during treatment with tyrosine kinase inhibitor nilotinib

Abstract Tyrosine kinase inhibitors are effective as a target therapy for malignant neoplasms. Imatinib was the first tyrosine kinase inhibitor used. After its introduction, several other drugs have appeared with a similar mechanism of action, but less prone to causing resistance. Even though these drugs are selective, their toxicity does not exclusively target cancer cells, and skin toxicity is the most common non-hematologic adverse effect. We report an eruption similar to lichen planopilaris that developed during therapy with nilotinib, a second generation tyrosine kinase inhibitor, in a patient with chronic myeloid leukemia resistant to imatinib. In a literature review, we found only one report of non-scarring alopecia due to the use of nilotinib.

Imatinib Intolerance Is Associated With Blastic Phase Development in Philadelphia Chromosome-Positive Chronic Myeloid Leukemia.

BACKGROUND: Over the past years, the survival of patients with Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia (CML Ph(+)) has increased as a result of therapy with tyrosin kinase inhibitors (TKIs). Intolerance to TKIs has been described in approximately 20% of patients receiving treatment. We studied the incidence of imatinib intolerance in patients with CML Ph(+) and their outcome in our CML reference site, as there is no information about the evolution of patients intolerant to TKIs. PATIENTS AND METHODS: A group of 86 patients with CML Ph(+) receiving imatinib monotherapy who abandoned treatment were the basis for this study. We present the trends of their disease evolution. RESULTS: The median of age at diagnosis was 42 years. Within a year, 19 (22%) of 86 patients developed imatinib intolerance, all of them with grade III or IV disease that required imatinib dose reduction or discontinuation. Of these patients, 16 (84%) of 19 developed transformation to blastic phase. The cumulative incidences of blastic phase development were 47% in the nonintolerant group and 84% in the intolerant group. There was a relative risk for those with imatinib intolerance to develop blastic phase of 1.78 (95% confidence interval, 1.28 to 2.42) (P < .05). CONCLUSION: Most imatinib-intolerant patients develop blastic phase transformation, with a poor survival of 3 to 6 months; no effective rescue treatment is available. Future research should to determine whether the origin of this evolution is really due to the intolerance itself or whether it is due to a more aggressive form of the disease, perhaps related to genetic transformation.

Pancytopenia during tyrosine kinase inhibitor treatment - coexistence of chronic myeloid leukemia and visceral leishmaniasis: a case report.

BACKGROUND: Visceral leishmaniasis is a zoonosis characterized by chronic evolution of symptoms; it usually appears 2 to 4 months after the initial infection, with multiple cutaneous lesions and systemic involvement, which if left untreated results in death in 90 % of cases. CASE PRESENTATION: We present a case of 29-year-old white male farmer, with chronic myeloid leukemia treated with imatinib who developed significant pancytopenia, leading to discontinuation of treatment. His neutrophil count fell to 0.5 × 10(9)/L, his platelets dropped to 85 × 10(9)/µL, and his hemoglobin was 6.4 g/dL. A bone marrow study was performed, showing complete remission of chronic myeloid leukemia and numerous Leishmania amastigotes within the macrophages. He used pentavalent antimonials replaced by amphotericin B due to acute cardiac toxicity. After 3 months, imatinib was restarted, and he again showed adequate control of the disease. The last polymerase chain reaction assessment showed a deep molecular response. CONCLUSION: The hypothesis of an adverse event or secondary resistance to tyrosine kinase inhibitors, with subsequent progression to advanced disease, was initially raised, although a detailed evaluation has shown that it was an associated infectious disease.

Lichen planopilaris-like eruption during treatment with tyrosine kinase inhibitor nilotinib.

Tyrosine kinase inhibitors are effective as a target therapy for malignant neoplasms. Imatinib was the first tyrosine kinase inhibitor used. After its introduction, several other drugs have appeared with a similar mechanism of action, but less prone to causing resistance. Even though these drugs are selective, their toxicity does not exclusively target cancer cells, and skin toxicity is the most common non-hematologic adverse effect. We report an eruption similar to lichen planopilaris that developed during therapy with nilotinib, a second generation tyrosine kinase inhibitor, in a patient with chronic myeloid leukemia resistant to imatinib. In a literature review, we found only one report of non-scarring alopecia due to the use of nilotinib.