Different Roles of the Insulin-like Growth Factor (IGF) Axis in Non-small Cell Lung Cancer.

Non-small cell lung cancer (NSCLC) remains one of the deadliest malignant diseases, with high incidence and mortality worldwide. The insulin-like growth factor (IGF) axis, consisting of IGF-1, IGF-2, related receptors (IGF-1R, -2R), and high-affinity binding proteins (IGFBP 1-6), is associated with promoting fetal development, tissue growth, and metabolism. Emerging studies have also identified the role of the IGF axis in NSCLC, including cancer growth, invasion, and metastasis. Upregulation of IGE-1 and IGF-2, overexpression of IGF-1R, and dysregulation of downstream signaling molecules involved in the PI-3K/Akt and MAPK pathways jointly increase the risk of cancer growth and migration in NSCLC. At the genetic level, some noncoding RNAs could influence the proliferation and differentiation of tumor cells through the IGF signaling pathway. The resistance to some promising drugs might be partially attributed to the IGF axis. Therapeutic strategies targeting the IGF axis have been evaluated, and some have shown promising efficacy. In this review, we summarize the biological roles of the IGF axis in NSCLC, including the expression and prognostic significance of the related components, noncoding RNA regulation, involvement in drug resistance, and therapeutic application. This review offers a comprehensive understanding of NSCLC and provides insightful ideas for future research.

Susceptibility to autophagy inhibition is enhanced by dual IGF1R and MAPK/ERK inhibition in pancreatic cancer.

Macroautophagy/autophagy is upregulated in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and PDAC growth is reliant on autophagy. However, autophagy inhibitors as monotherapy have shown limited clinical efficacy. To identify targets that sensitize PDAC cells to autophagy inhibition, we performed a CRISPR-Cas9 genetic loss-of-function screen in cells treated with the lysosomal inhibitor chloroquine (CQ) and identified IGF1R as a sensitizer. IGF1R inhibition increases autophagic flux and sensitivity to CQ-mediated growth suppression both in vitro and in vivo. Importantly, sensitization is further enhanced with the concurrent inhibition of MAPK1/ERK2 (mitogen-activated protein kinase 1)-MAPK3/ERK1. IGF1R and MAPK/ERK inhibition converge on suppression of glycolysis. In summary, IGF1R and MAPK/ERK signaling promotes resistance to CQ/HCQ in PDAC, and their dual inhibition increases sensitivity to autophagy inhibitors.

Targeting receptor tyrosine kinases in osteosarcoma and Ewing sarcoma: current hurdles and future perspectives.

Osteosarcoma (OS) and Ewing sarcoma (ES) are the two most common types of primary bone cancer, which mainly affect children and young adults. Despite intensive multi-modal treatment, the survival of both OS and ES has not improved much during the last decades and new therapeutic options are awaited. One promising approach is the specific targeting of transmembrane receptor tyrosine kinases (RTKs) implicated in these types of bone cancer. However, despite encouraging in vitro and in vivo results, apart from intriguing results of Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R) antibodies in ES, clinical studies are limited or disappointing. Primary resistance to RTK inhibitors is frequently observed in OS and ES patients, and even patients that initially respond well eventually develop acquired resistance. There are, however, a few remarks to make concerning the current set-up of clinical trials and about strategies to improve RTK-based treatments in OS and ES. This review provides an overview concerning current RTK-mediated therapies in OS and ES and discusses the problems observed in the clinic. More importantly, we describe several strategies to overcome resistance to RTK inhibitors which may significantly improve outcome of OS and ES patients.

Phase II randomized study of figitumumab plus docetaxel and docetaxel alone with crossover for metastatic castration-resistant prostate cancer.

PURPOSE: Figitumumab is a human IgG2 monoclonal antibody targeting insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), with antitumor activity in prostate cancer. This phase II trial randomized chemotherapy-naïve men with progressing castration-resistant prostate cancer to receive figitumumab every 3 weeks with docetaxel/prednisone (Arm A) or docetaxel/prednisone alone (Arm B1). At progression on Arm B1, patients could cross over to the combination (Arm B2). EXPERIMENTAL DESIGN: Prostate-specific antigen (PSA) response was the primary endpoint; response assessment on the two arms was noncomparative and tested separately; H0 = 0.45 versus HA = 0.60 (α = 0.05; ß = 0.09) for Arm A; H0 = 0.05 versus HA = 0.20 (α = 0.05, ß = 0.10) for Arm B2. A comparison of progression-free survival (PFS) on Arms A and B1 was planned. RESULTS: A total of 204 patients were randomized and 199 treated (Arm A: 97; Arm B1: 102); 37 patients crossed over to Arm B2 (median number of cycles started: Arm A = 8; B1 = 8; B2 = 4). PSA responses occurred in 52% and 60% of Arms A and B1, respectively; the primary PSA response objective in Arm A was not met. Median PFS was 4.9 and 7.9 months, respectively (HR = 1.44; 95% confidence interval, 1.06-1.96). PSA response rate was 28% in Arm B2. The figitumumab combination appeared more toxic, with more treatment-related grade 3/4 adverse events (75% vs. 56%), particularly hyperglycemia, diarrhea, and asthenia, as well as treatment-related serious adverse events (41% vs. 15%), and all-causality grade 5 adverse events (18% vs. 8%). CONCLUSION: IGF-1R targeting may merit further evaluation in this disease in selected populations, but combination with docetaxel is not recommended.

La vía de la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina, una nueva diana terapéutica en oncología / Insulin and insulin-like growth factor pathway, a new targeted therapy in oncology

La biología molecular del cáncer ha permitido identificarnuevas dianas para atacar las células tumorales.Recientemente se ha propuesto la vía de señalizaciónde la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulinacomo una de estas dianas. En esta revisión sedescribe su función biológica, los datos de laboratorioy estudios poblacionales que alertan de su papel enel cáncer y se describen los elementos claves de estavía de señalización: los ligandos (insulina, IGF1, IGF2),sus receptores y la cascada de señales intracelular quedesencadena su activación. Así mismo se revisan lasdistintas estrategias que se están investigando parabloquearla, algunas de las cuales ya se encuentran enestudios avanzados fase III. Los datos preliminares indicanque los fármacos diseñados para bloquear esta víapueden ser una nueva arma terapéutica para los pacientesoncológicos en un futuro próximo(AU)

The molecular biology of cancer has made it possibleto identify new targets for attacking tumourouscells. One of these recently proposed targets is the insulinand insulin-like growth factor signaling pathway.This review describes its biological function, laboratorydata, population studies that warn of its role incancer, and the key elements of this signaling pathway:the ligands (insulin, IGF1, IGF2), its receptors and thecascade of intracellular signals that trigger its activation.Also reviewed are the different strategies underinvestigation for blocking it, some of which are alreadyin phase III advanced studies. The preliminary data indicatethat the medicines designed for blocking this pathwaymight be a new therapeutic weapon for oncologypatients in the near future(AU)

Cambios estructurales y ultraestructurales en el cartilago frente a la modulacion del oxido nitrico y la utilizacion de factores de crecimiento / Structural and ultrastructural changes in the cartilage opposite to the nitric oxide modulation and the use of growth factors

La patología del cartílago articular es frecuente en la traumatología, por eso es de nuestro interés dilucidar e investigar la ultraestructura y estructura de la lesión, la reparación de este tejido, con el fin de conseguir avances clínicos en la evolución de estas lesiones frecuentes. Los traumatismos, las lesiones por sobreuso y sobrecarga producen alteraciones en el cartílago, cuyos mecanismos de producción y reparación no han sido aún bien estudiados. El conocimiento de los mismos podría ser de gran aporte para evaluar si la aplicación de factores de crecimiento y el estudio de la modulación del oxido nítrico pueden tener una proyección terapéutica. Existen pocos trabajos que reportan el valor del óxido nítrico y los factores de crecimiento en el desarrollo y la reparación de estas lesiones, y debido al costo económico que provoca la abundancia de estas lesiones a los sistemas de salud, y las secuelas que provocan con el desarrollo tórpido y los tratamientos equívocos que se realizan hoy en día, es importante el estudio y mejora de su evolución para el bienestar del paciente y para disminuir el tiempo de regreso a la actividad laboral que el paciente ejercía.

Cambios estructurales y ultraestructurales en el cartilago frente a la modulacion del oxido nitrico y la utilizacion de factores de crecimiento / Structural and ultrastructural changes in the cartilage opposite to the nitric oxide modulation and the use of growth factors

La patología del cartílago articular es frecuente en la traumatología, por eso es de nuestro interés dilucidar e investigar la ultraestructura y estructura de la lesión, la reparación de este tejido, con el fin de conseguir avances clínicos en la evolución de estas lesiones frecuentes. Los traumatismos, las lesiones por sobreuso y sobrecarga producen alteraciones en el cartílago, cuyos mecanismos de producción y reparación no han sido aún bien estudiados. El conocimiento de los mismos podría ser de gran aporte para evaluar si la aplicación de factores de crecimiento y el estudio de la modulación del oxido nítrico pueden tener una proyección terapéutica. Existen pocos trabajos que reportan el valor del óxido nítrico y los factores de crecimiento en el desarrollo y la reparación de estas lesiones, y debido al costo económico que provoca la abundancia de estas lesiones a los sistemas de salud, y las secuelas que provocan con el desarrollo tórpido y los tratamientos equívocos que se realizan hoy en día, es importante el estudio y mejora de su evolución para el bienestar del paciente y para disminuir el tiempo de regreso a la actividad laboral que el paciente ejercía

Cambios estructurales y ultraestructurales en el cartilago frente a la modulacion del oxido nitrico y la utilizacion de factores de crecimiento / Structural and ultrastructural changes in the cartilage opposite to the nitric oxide modulation and the use of growth factors

La patología del cartílago articular es frecuente en la traumatología, por eso es de nuestro interés dilucidar e investigar la ultraestructura y estructura de la lesión, la reparación de este tejido, con el fin de conseguir avances clínicos en la evolución de estas lesiones frecuentes. Los traumatismos, las lesiones por sobreuso y sobrecarga producen alteraciones en el cartílago, cuyos mecanismos de producción y reparación no han sido aún bien estudiados. El conocimiento de los mismos podría ser de gran aporte para evaluar si la aplicación de factores de crecimiento y el estudio de la modulación del oxido nítrico pueden tener una proyección terapéutica. Existen pocos trabajos que reportan el valor del óxido nítrico y los factores de crecimiento en el desarrollo y la reparación de estas lesiones, y debido al costo económico que provoca la abundancia de estas lesiones a los sistemas de salud, y las secuelas que provocan con el desarrollo tórpido y los tratamientos equívocos que se realizan hoy en día, es importante el estudio y mejora de su evolución para el bienestar del paciente y para disminuir el tiempo de regreso a la actividad laboral que el paciente ejercía.(AU)

IGF-1: un factor de crecimiento con acciones cardiovasculares pleiotrópicas / IGF-1: a growth factor with pleiotropic cardiovascular actions

El factor de crecimiento análogo a insulina tipo 1 (IGF-1) es un péptido relacionado estructural y funcionalmente con insulina que posee efectos mitogénicos y citoprotectores. Sus efectos biológicos dependen de la activación del receptor de IGF- 1 (IGF-1R), perteneciente a la familia de receptores con actividad tirosina kinasa intrínseca y que se localiza en la superficie celular. IGF-1 es el principal mediador fisiológico de la hormona del crecimiento y dado que su gen se expresa en múltiplestejidos, este factor es clave en la comunicación endocrina, paracrina y autocrina. Recientes evidencias muestran que IGF- 1 ejerce variadas acciones pleiotrópicas en el sistema cardiovascular, destacándose sus efectos en la hipertrofia, muerte y regeneración celular. En el corazón, IGF-1 promueve su crecimiento, mejora su contractibilidad, facilita el metabolismode la glucosa, disminuye el nivel de insulina circulante, aumenta la sensibilidad a esta hormona, estabiliza el perfil lipídico y estimula la regeneración del músculo cardíaco. Evidencias clínicas y experimentales han mostrado que el deterioro de la función cardíaca se asocia a bajos niveles circulantes de IGF-1. Alteraciones tanto en los niveles de IGF-1 como en su sistema transduccional se consideran factores de riesgo para el desarrollo de distintas patologías cardíacas. Todosestos antecedentes destacan el papel del IGF-1 en cardioprotección y su potencialidad para el tratamiento de diversas patologías cardiovasculares. Sin embargo, los mecanismos moleculares implicados en estos efectos prácticamente se desconocen. En esta revisión, junto con entregar antecedentes actualizados y críticos de las acciones cardiovasculares del IGF-1, se proyectan sus aplicaciones terapéuticas.

Treatment of human breast cancer cells with antisense RNA to the type I insulin-like growth factor receptor inhibits cell growth, suppresses tumorigenesis, alters the metastatic potential, and prolongs survival in vivo.

The type I insulin-like growth factor receptor (IGF-IR) plays an important role in the growth and transformation of breast cancer cells. In this study, we investigated the effects of treatment with an antisense IGF-IR construct on cells from the highly metastatic estrogen receptor-negative human breast cancer cell line MDA-MB-435s. The cells carrying the antisense IGF-IR had a markedly reduced expression of IGF-IR, had a significant decrease in cell proliferation, and lost the ability to form colonies in soft agar. There was a delay in tumor formation and a dramatic reduction in tumor size when cells carrying the antisense IGF-IR were injected into either nude or severe combined immunodeficient (scid) beige mice. We have also provided data that show that the scid beige mouse is a more suitable model for studying metastasis of the MDA-MB-435s cells. All of the scid beige mice injected with cells carrying the control construct had metastasis to the lungs, whereas lungs from the nude mice had no apparent metastatic sites after 11 weeks. When cells carrying antisense IGF-IR were injected subcutaneously in scid beige mice, the animals had a significant increase in survival compared with mice injected with cells carrying the control construct. Taken together, these results indicate that the IGF-IR can play a critical role in the progression of breast cancer. Our studies provide a basis for the development of future treatment strategies targeting the IGF-IR in metastatic breast cancer.

Inhibition of tumor growth by a dominant negative mutant of the insulin-like growth factor I receptor with a bystander effect.

The insulin-like growth factor I receptor is known to play a major role in transformation and apoptosis. The dominant negative mutant of the insulin-like growth factor I receptor, designated 486/STOP, causes massive apoptosis of tumor cells and inhibition of tumor growth and metastases. We now show that: (a) the stable expression of 486/STOP inhibits transformation (colony formation in soft agar) and/or tumor growth in nude mice of five different types of human tumor cell lines; and (b) more importantly, it has a bystander effect, inhibiting the growth of wild-type tumor cells when cells expressing 486/STOP are coinjected with wild-type tumor cells. These findings suggest that it is not necessary to infect all tumor cells with 486/STOP to inhibit tumor growth, and they also open the possibility of using the product of 486/STOP directly against tumor cells.