RESUMEN
Chemistry has been developed to access both imidazo[1,2-a]pyrazines and imidazo[1,2-c]pyrimidines. Small structural modifications in both series led to a switch of potency between two kinases involved in mediating cell cycle checkpoint control, CHK1 and MK2.
Asunto(s)
Descubrimiento de Drogas , Imidazoles/farmacología , Péptidos y Proteínas de Señalización Intracelular/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Proteínas Quinasas/metabolismo , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/antagonistas & inhibidores , Pirazinas/farmacología , Pirimidinas/farmacología , Quinasa 1 Reguladora del Ciclo Celular (Checkpoint 1) , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Humanos , Imidazoles/síntesis química , Imidazoles/química , Péptidos y Proteínas de Señalización Intracelular/metabolismo , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/metabolismo , Pirazinas/síntesis química , Pirazinas/química , Pirimidinas/síntesis química , Pirimidinas/química , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A series of substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amines were discovered as novel breast tumor kinase (Brk)/protein tyrosine kinase 6 (PTK6) inhibitors. Tool compounds with low-nanomolar Brk inhibition activity, high selectivity towards other kinases and desirable DMPK properties were achieved to enable the exploration of Brk as an oncology target.
Asunto(s)
Neoplasias de la Mama/enzimología , Imidazoles/síntesis química , Imidazoles/farmacología , Proteínas de Neoplasias/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Proteínas Tirosina Quinasas/antagonistas & inhibidores , Pirazinas/síntesis química , Pirazinas/farmacología , Proteínas Adaptadoras Transductoras de Señales/metabolismo , Animales , Aurora Quinasas , Neoplasias de la Mama/tratamiento farmacológico , Neoplasias de la Mama/genética , Simulación por Computador , Proteínas de Unión al ADN/metabolismo , Dasatinib , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Diseño de Fármacos , Descubrimiento de Drogas , Ensayos de Selección de Medicamentos Antitumorales , Femenino , Humanos , Imidazoles/química , Imidazoles/farmacocinética , Concentración 50 Inhibidora , Melanocitos/fisiología , Ratones , Terapia Molecular Dirigida , Proteínas de Neoplasias/genética , Oncogenes , Fenotipo , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacocinética , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/antagonistas & inhibidores , Proteínas Tirosina Quinasas/genética , Proto-Oncogenes , Pirazinas/química , Pirazinas/farmacocinética , Pirimidinas/metabolismo , Proteínas de Unión al ARN/metabolismo , Relación Estructura-Actividad , Tiazoles/metabolismoRESUMEN
A novel series of TNF-alpha convertase (TACE) inhibitors which are non-hydroxamate have been discovered. These compounds are bis-amides of L-tartaric acid (tartrate) and coordinate to the active site zinc in a tridentate manner. They are selective for TACE over other MMP's. We report the first X-ray crystal structure for a tartrate-based TACE inhibitor.
