INFLIXIMAB AND ADALIMUMAB SERUM TROUGH CONCENTRATIONS THRESHOLD ASSOCIATED WITH DEEP REMISSION IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE.

OBJECTIVE: Deep remission (DR) defined by clinical-biomarker remission and mucosal healing (MH) has emerged as a new therapeutic target in inflammatory bowel disease (IBD). The aim of this study was to define an optimal cut-off concentration for IFX and ADA during maintenance therapy associated with DR. The secondary objective, was to evaluate the influence of variables on anti-TNF concentrations and DR. METHODS: Retrospective study including 120 and 122 patients IBD diagnosed who received maintenance therapy with IFX and ADA. Biomarker remission was considered by C-reactive protein (CRP)<5 mg/L and fecal calprotectin (CF)<100 mcg/g. Crohn's disease (CD) clinical remission was defined by a Harvey Bradshaw score<5 and MH by a simple endoscopic score for CD (SES-CD)<3.  In ulcerative colitis (UC), it was defined as a Mayo total score<3 and Mayo endoscopic subscore<2. Receiver operating characteristic (ROC) test was performed to determine drug concentration thresholds associated with DR. Anti-TNF concentrations were classified into quartiles. X2 and Kruskal-Wallis test were used to compare discrete and continuous variables between quartile groups. Multivariate logistic regression was performed to identify patient characteristics and serological factors associated with DR. RESULTS: Anti-TNF concentrations were higher in patients with DR, in IFX (4.4, IQR: 3.3-6.5 vs 2.3, IQR: 1.1-4.2 µg/mL, P<0.005) and ADA (6.3, IQR: 4.2-8.2 vs 3.9, IQR: 2.4-5.5 µg/mL, P<0.005). A ROC identified a concentration threshold of 3.1 µg/mL in IFX (area under the ROC curve [AUROC], 0.72) and 6.3 µg/mL in ADA (AUROC, 0.75) associated with DR. Factors associated with the highest quartiles of serum IFX concentration were: elevated body mass index (BMI), absence of previous IBD-surgery, CRP<5 mg/L, and FC<100 µg/g. In ADA, higher quartiles were related to concomitant immunosuppressants, low BMI, absence of previous IBD-surgery, and CRP<5 mg/L and FC<100 µg/g. Multivariate regression identified FC<100 µg/g, CRP<5mg/L, IFX ≥3.1µg/mL and ADA concentrations ≥6.3µg/mL as factors significantly associated with DR.  CONCLUSIONS: Trough IFX and ADA concentrations, CRP<5mg/L and FC<100 µg/g are associated with DR during maintenance therapy. Cutoff point of 3.1 and 6.3 g/mL for IFX and ADA respectively, were identified as DR predictors.

Objetivo: La remisión profunda, definida como remisión clínico-analítica y  curación de la mucosa, es el objetivo terapéutico en la enfermedad inflamatoria intestinal. En este estudio se define el punto de  corte óptimo de concentración valle de infliximab y adalimumab asociado a  remisión profunda en fase de mantenimiento. El objetivo secundario es  evaluar las covariables relacionadas con las concentraciones de antifactor de necrosis tumoral y la remisión profunda.Método: Estudio retrospectivo que incluyó 120 y 122 pacientes  diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal tratados con infliximab y adalimumab. La proteína C reactiva < 5 mg/l y la calprotectina  fecal < 100 µg/g se consideró para remisión analítica. En la enfermedad de Crohn, la remisión clínica se definió mediante puntuación Harvey  Bradshaw < 5; la curación de la mucosa por puntuación endoscópica simple para enfermedad de Crohn < 3; en colitis ulcerosa, por índice total de Mayo < 3 e índice subendoscópico de Mayo < 2. Se realizó un análisis por  curva de eficacia diagnóstica para determinar el cutoff asociado  a remisión profunda. Las concentraciones de antifactor de necrosis tumoral se clasificaron en cuartiles. Se utilizó la prueba X2 y Kruskal-Wallis para comparar variables discretas o continuas. Se realizó una  regresión  logística multivariante para identificar las características de  pacientes y serológicas asociadas a remisión profunda.Resultados: Las concentraciones de antifactor de necrosis tumoral fueron  superiores en remisión profunda en comparación con los que no la  alcanzaron en infliximab (4,4; rango intercuartílico: 3,3-6,5 versus 2,3;  rango intercuartílico: 1,1-4,2 µg/ml; P < 0,005) y adalimumab (6,3; rango  intercuartílico: 4,2-8,2 versus 3,9; rango intercuartílico: 2,4-5,5 µg/ml; P <  0,005). Se identificó un cutoff de 3,1 µg/ml en infliximab (área bajo la curva  de eficacia diagnóstica 0,72), y 6,3 µg/ml en adalimumab (área bajo la curva de eficacia diagnóstica 0,75). Los factores asociados a concentraciones  más elevadas de infliximab fueron: elevado índice de masa  corporal, ausencia de cirugía previa de enfermedad inflamatoria intestinal,  proteína C reactiva < 5 mg/l y calprotectina fecal < 100 µg/g. En  adalimumab, concentraciones más altas se relacionaron con  oadministración  de inmunosupresores, bajo índice de masa corporal,  ausencia de cirugía previa, proteína C reactiva < 5 mg/l y calprotectina fecal  < 100 µg/g. Se identificó calprotectina fecal < 100 µg/g, proteína C reactiva  < 5 mg/l, infliximab ≥ 3,1 µg/ml y adalimumab ≥ 6,3 µg/ml como factores  asociados a remisión profunda.logística multivariante para identificar las características de pacientes yserológicas asociadas a remisión profunda.Resultados: Las concentraciones de antifactor de necrosis tumoral fueronsuperiores en remisión profunda en comparación con los que no la alcanzaronen infliximab (4,4; rango intercuartílico: 3,3-6,5 versus 2,3; rango intercuartílico:1,1-4,2 µg/ml; P < 0,005) y adalimumab (6,3; rango intercuartílico:4,2-8,2 versus 3,9; rango intercuartílico: 2,4-5,5 µg/ml; P < 0,005).Se identificó un cutoff de 3,1 µg/ml en infliximab (área bajo la curva deeficacia diagnóstica 0,72), y 6,3 µg/ml en adalimumab (área bajo la curvade eficacia diagnóstica 0,75). Los factores asociados a concentraciones máselevadas de infliximab fueron: elevado índice de masa corporal, ausenciade cirugía previa de enfermedad inflamatoria intestinal, proteína C reactiva< 5 mg/l y calprotectina fecal < 100 µg/g. En adalimumab, concentracionesmás altas se relacionaron con coadministración de inmunosupresores,bajo índice de masa corporal, ausencia de cirugía previa, proteína C reactiva< 5 mg/l y calprotectina fecal < 100 µg/g. Se identificó calprotectinafecal < 100 µg/g, proteína C reactiva < 5 mg/l, infliximab ≥ 3,1 µg/ml yadalimumab ≥ 6,3 µg/ml como factores asociados a remisión profunda.Conclusiones: Las concentraciones valle de infliximab y adalimumab, proteínaC reactiva < 5 mg/l y calprotectina fecal < 100 µg/g se asocian a remisiónprofunda. Se identifican concentraciones cutoff de 3,1 y 6,3 µg/ml en infliximaby adalimumab, respectivamente, como predictoras de remisión profunda.

Los niveles séricos de infliximab y adalimumab están asociados con remisión profunda en la enfermedad inflamatoria intestinal / Serum levels of infliximab and adalimumab are associated with deep remission in inflammatory bowel disease

Objetivo: La remisión profunda, definida como remisión clínico-analíticay curación de la mucosa, es el objetivo terapéutico en la enfermedadinflamatoria intestinal. En este estudio se define el punto de corte óptimode concentración valle de infliximab y adalimumab asociado a remisiónprofunda en fase de mantenimiento. El objetivo secundario es evaluarlas covariables relacionadas con las concentraciones de antifactor denecrosis tumoral y la remisión profunda.Método: Estudio retrospectivo que incluyó 120 y 122 pacientes diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal tratados con infliximaby adalimumab. La proteína C reactiva < 5 mg/l y la calprotectina fecal< 100 µg/g se consideró para remisión analítica. En la enfermedad deCrohn, la remisión clínica se definió mediante puntuación Harvey Bradshaw < 5; la curación de la mucosa por puntuación endoscópica simplepara enfermedad de Crohn < 3; en colitis ulcerosa, por índice total deMayo < 3 e índice subendoscópico de Mayo < 2. Se realizó un análisispor curva de eficacia diagnóstica para determinar el cutoff asociado aremisión profunda. Las concentraciones de antifactor de necrosis tumoral se clasificaron en cuartiles. Se utilizó la prueba X2 y Kruskal-Wallispara comparar variables discretas o continuas. Se realizó una regresión logística multivariante para identificar las características de pacientes yserológicas asociadas a remisión profunda.Resultados: Las concentraciones de antifactor de necrosis tumoral fueronsuperiores en remisión profunda en comparación con los que no la alcanzaron en infliximab (4,4; rango intercuartílico: 3,3-6,5 versus 2,3; rango intercuartílico: 1,1-4,2 μg/ml; P < 0,005) y adalimumab (6,3; rango intercuartílico: 4,2-8,2 versus 3,9; rango intercuartílico: 2,4-5,5 μg/ml; P < 0,005).Se identificó un cutoff de 3,1 μg/ml en infliximab (área bajo la curva deeficacia diagnóstica 0,72), y 6,3 μg/ml en adalimumab (área bajo la curvade eficacia diagnóstica 0,75). (AU)

Objective: Deep remission defined by clinical-biomarker remissionand mucosal healing has emerged as a new therapeutic target in inflammatory bowel disease. The aim of this study was to define an optimalcut-off concentration for infliximab and adalimumab during maintenancetherapy associated with deep remission. The secondary objective, wasto evaluate the influence of variables on anti tumor necrosis factor-alphaconcentrations and deep remission.Method: Retrospective study including 120 and 122 patients inflammatory bowel disease diagnosed who received maintenance therapywith infliximab and adalimumab. Biomarker remission was consideredby C-reactive protein < 5 mg/L and fecal calprotectin < 100 µg/g.Crohn’s disease clinical remission was defined by a Harvey Bradshawscore < 5 and mucosal healing by a simple endoscopic score for Crohn'sdisease< 3. In ulcerative colitis, it was defined as a Mayo total score < 3and Mayo endoscopic subscore < 2. Receiver operating characteristictest was performed to determine drug concentration thresholds associatedwith deep remission. Anti tumor necrosis factor-alpha concentrations wereclassified into quartiles. X2 and Kruskal-Wallis test were used to comparediscrete and continuous variables between quartile groups. Multivariate logistic regression was performed to identify patient characteristics andserological facto C-reactive protein rs associated with deep remission.Results: Anti tumor necrosis factor-alpha concentrations were higher inpatients with deep remission, in infliximab (4.4, interquartile range: 3.3-6.5vs 2.3, interquartile range: 1.1-4.2 μg/mL, P < 0.005) and adalimumab(6.3, interquartile range: 4.2-8.2 vs 3.9, interquartile range: 2.4-5.5 μg/mL,P < 0.005). (AU)