Association of FGFR1 with ERα Maintains Ligand-Independent ER Transcription and Mediates Resistance to Estrogen Deprivation in ER+ Breast Cancer.

Purpose:FGFR1 amplification occurs in approximately 15% of estrogen receptor-positive (ER+) human breast cancers. We investigated mechanisms by which FGFR1 amplification confers antiestrogen resistance to ER+ breast cancer.Experimental Design: ER+ tumors from patients treated with letrozole before surgery were subjected to Ki67 IHC, FGFR1 FISH, and RNA sequencing (RNA-seq). ER+/FGFR1-amplified breast cancer cells, and patient-derived xenografts (PDX) were treated with FGFR1 siRNA or the FGFR tyrosine kinase inhibitor lucitanib. Endpoints were cell/xenograft growth, FGFR1/ERα association by coimmunoprecipitation and proximity ligation, ER genomic activity by ChIP sequencing, and gene expression by RT-PCR.Results: ER+/FGFR1-amplified tumors in patients treated with letrozole maintained cell proliferation (Ki67). Estrogen deprivation increased total and nuclear FGFR1 and FGF ligands expression in ER+/FGFR1-amplified primary tumors and breast cancer cells. In estrogen-free conditions, FGFR1 associated with ERα in tumor cell nuclei and regulated the transcription of ER-dependent genes. This association was inhibited by a kinase-dead FGFR1 mutant and by treatment with lucitanib. ChIP-seq analysis of estrogen-deprived ER+/FGFR1-amplified cells showed binding of FGFR1 and ERα to DNA. Treatment with fulvestrant and/or lucitanib reduced FGFR1 and ERα binding to DNA. RNA-seq data from FGFR1-amplified patients' tumors treated with letrozole showed enrichment of estrogen response and E2F target genes. Finally, growth of ER+/FGFR1-amplified cells and PDXs was more potently inhibited by fulvestrant and lucitanib combined than each drug alone.Conclusions: These data suggest the ERα pathway remains active in estrogen-deprived ER+/FGFR1-amplified breast cancers. Therefore, these tumors are endocrine resistant and should be candidates for treatment with combinations of ER and FGFR antagonists. Clin Cancer Res; 23(20); 6138-50. ©2017 AACR.

Efecto de la temperatura y el volteo durante elalmacenamiento sobre la calidad del huevo comercial / Efeito da temperatura e volteio durante a armazenagem sobre a qualidadedo ovo comercial / Efeito da temperatura e volteio durante a armazenagem sobre a qualidade do ovo comercial

El huevo es uno de los alimentos más completos desde el punto de vista nutricional y sanitario, perouna vez fuera de la gallina estas propiedades comienzan a deteriorarse. Varios autores concuerdanque en el transcurso del tiempo y sobre todo a temperatura ambiente (24 ºC), la calidad inicial vadisminuyendo hasta desaparecer al cabo de 3 - 4 semanas. El presente estudio consistió en evaluardos métodos de conservación para los huevos, en el primero se almacenaron los huevos a temperaturaambiente (23 ºC) y en el segundo a refrigeración (4 ºC). Ambos métodos de conservación se sometierona la manipulación del huevo, que consistían en el volteo o no de las unidades experimentales. Seutilizaron 192 huevos con 32 replicas por tratamiento. Para el análisis estadístico se empleó el diseñode clasificación experimental completamente aleatorizado en arreglo factorial 22 efecto fijo balanceadocon efecto interactivo del tiempo, donde se realizó el análisis particular para cada periodo y entreperiodos; se utilizó la técnica MANOVA con contrastes canónicos ortogonales para determinar por elmétodo de máxima verosimilitud, la dimensionalidad, donde se comparan los efectos de los tratamientos.Para comprobar los parámetros de calidad interna con respecto al índice de la yema (IY), y unidadesHaugh (UH) se realizaron mediciones de altura de albúmina, altura y diámetro de yema a los 0, 10 y 20días de almacenamiento en las unidades experimentales. El experimento presentó diferencias altamentesignificativas (p<0.001) entre los ambientes de conservación, pero en los tratamientos volteo y no volteono se encontraron diferencias significativas (p>0.05). El medio de conservación que presentó durantetodo el periodo de evaluación los mejores resultados de calidad de huevo IY y UH fue el de refrigeración. En conclusión, este trabajo confirma la importancia que juega la temperatura en el almacenaje y laconservación de la calidad del huevo.

From a sanitary and nutritional point of view the egg is one of the most complete foods, however onceoutside of the hen its’ properties begin to deteriorate. Several authors agree that in time and especiallyat a room temperature (24 ºC), the initial quality decreases up to its disappearance at 3-4 weeks. Thecurrent study consisted of the assesment of two conservation methods for the eggs. The eggs were storedat room temperature (23 ºC) in the first method and in the second at a refrigerating temperature (4 ºC).Both conservation methods were submitted to egg manipulation which consisted of turning over or notthe experimental units. 192 eggs were used with 32 replicas per treatment. For the statistic analysis thecompletely randomized experimental classification design was used in a factorial arrangement of 22 with afixed balanced effect, with an interactive effect over the time where each particular analysis took place forevery period and between periods. The MANOVA technique was used with orthogonal canonic contrasts todetermine by the method of maximum verisimilitude the dimensionality where the effects of the treatmentsare compared. In order to prove the parameters of internal quality in regards to the yolk index (YI) andHaugh units (HU), albumin was measured in terms of height and the yolk was measured in height anddiameter at 0, 10 and 20 days of storage of the experimental units. The experiment presented highlysignificant differences (p<0.001) between the conservation environments, however in the turned over andnot turned over treatments no significant differences were found (p<0.05). The conservation method thatproved best results during the whole evaluation period over egg quality YI and HU was the refrigeration.In conclusion, this essay confirms the importance that temperature has over the storage and preservationof egg quality.

O ovo é um dos alimentos mais complexos desde o ponto de vista nutricional e sanitário, mais, depois dapostura as propriedades iniciam ha deteriorar-se. Vários autores concordam que no transcurso do tempoe sobre tudo à temperatura do ambiente (24 ºC), a qualidade inicial vá diminuindo até desaparecer entreas 3 e 4 semanas. O presente estúdio consistiu em avaliar dois métodos de conservação do ovo. O primeirométodo armazenaram-se os ovos a temperatura do ambiente (23 ºC) e o segundo a refrigeração (4 ºC). Nosdois métodos os ovos foram submetidos a manipulação, a qual consistia no volteio ou não das unidadesexperimentais. Foram utilizados 192 ovos com 32 repetições por tratamento. Para a análises estatísticofoi utilizado um delineamento fatorial 22, com efeito interativo do tempo, onde foi realizado um análisesparticular para cada período e entre períodos; foi utilizado um MANOVA com contrastes canônicosortogonais, por máxima verossimilhança restrita. Para comprovar os parâmetros de qualidade internacom respeito ao índice da gema (IY), e unidades Haugh (UH) foram realizadas mensurações de altura daalbumina, altura e diâmetro da gema aos 0, 10 e 20 dias de armazenamento mas unidades experimentais. Oexperimento apresentou diferencias altamente significativas (p<0.001) entre os ambientes de conservação,mais nos tratamentos volteio e não volteio não foram encontradas diferenças significativas (p>0.05).O meio de conservação que apresentou durante todo o período de avaliação os melhores resultados dequalidade do ovo IG e UH foi a refrigeração. Em conclusão, este trabalho confirma a importância que tema temperatura na armazenagem e a conservação da qualidade do ovo.

Interacción de los factores ambientales con la respuesta del comportamiento productivo en pollos de engorde / Environmental factors and the Interaction with the answer of productive behavior in broilers

La avicultura moderna, como cualquier otra industria, tiene como norte de su actividad la rentabilidad, y en un mercado tan competido como el que ha impuesto la llamada globalización de laeconomía, los productores no tienen opción distinta a la de buscar el máximo de eficiencia; por lo tanto, para que los pollos expresen al máximo el potencial productivo contenido en su genética, esimprescindible manejar un entorno adecuado que les proporcione las condiciones ambientales adecuadas. La temperatura, humedad, calidad del aire, son algunos de los factores ambientales a tener en cuenta durante el periodo productivo de las aves domésticas.