Asunto(s)
Agonistas Nicotínicos/farmacología , Receptores Nicotínicos/química , Regulación Alostérica/efectos de los fármacos , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/uso terapéutico , Descubrimiento de Drogas/métodos , Humanos , Inflamación/tratamiento farmacológico , Trastornos Mentales/tratamiento farmacológico , Agonistas Nicotínicos/uso terapéutico , Receptores Nicotínicos/fisiología , Relación Estructura-Actividad , Receptor Nicotínico de Acetilcolina alfa 7RESUMEN
A strategy has been developed for a rapid seven-step construction of a chiral, nonracemic vinyl cyclopentanone building block as part of a synthetic approach to viridenomycin, using a diastereo- and enantioselective Mukaiyama aldol and intramolecular Knoevenagel condensation as key steps.
Asunto(s)
Aldehídos/química , Ciclopentanos/química , Lactamas/síntesis química , EstereoisomerismoRESUMEN
A rational structure-activity relationship study around compound (1) is reported. The lead optimisation programme led to the identification of sulfonamide (25), a molecule combining dopamine D2/D3 receptor antagonism with serotonin 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6 receptor antagonism for an effective treatment of schizophrenia. Compound (25) was shown to possess the required in vivo activity with no EPS liability.
Asunto(s)
Antipsicóticos/síntesis química , Antipsicóticos/farmacología , Alquilación , Sistema Enzimático del Citocromo P-450/química , Sistema Enzimático del Citocromo P-450/metabolismo , Antagonistas de Dopamina/síntesis química , Antagonistas de Dopamina/farmacología , Antagonistas de los Receptores de Dopamina D2 , Diseño de Fármacos , Humanos , Receptor de Serotonina 5-HT2A/efectos de los fármacos , Receptor de Serotonina 5-HT2C/efectos de los fármacos , Receptores de Dopamina D3/antagonistas & inhibidores , Receptores de Serotonina/efectos de los fármacos , Proteínas Recombinantes/efectos de los fármacos , Antagonistas de la Serotonina/síntesis química , Antagonistas de la Serotonina/farmacología , Relación Estructura-Actividad , Sulfonamidas/síntesis química , Sulfonamidas/farmacologíaRESUMEN
A number of 1,6-diphenyl-1,3,5-hexatrienes of varying alkene geometries were stereoselectively prepared from just two starting materials: iodobenzene and 4,4,6-trimethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborinane via a series of Heck, Suzuki-Miyaura and stereocontrolled iododeboronation reactions. These results demonstrate how 4,4,6-trimethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborinane can be used as a genuine two-carbon vinyl-dianion building block in stereocontrolled polyene synthesis.
Asunto(s)
Alquenos/síntesis química , Compuestos de Boro/química , Dioxanos/química , Yodobencenos/química , Ligandos , Estructura Molecular , EstereoisomerismoRESUMEN
Novel 5-HT(7) receptor antagonists containing the benzocycloheptanone core were identified from high throughput screening. Molecular modelling and SAR studies have converted these intractable hits into a more potent, selective and tractable series, exemplified by compound (25), SB-691673.
Asunto(s)
Receptores de Serotonina/efectos de los fármacos , Antagonistas de la Serotonina/síntesis química , Antagonistas de la Serotonina/farmacología , Sistema Enzimático del Citocromo P-450/efectos de los fármacos , Diseño de Fármacos , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Humanos , Indicadores y Reactivos , Isoenzimas/efectos de los fármacos , Modelos Moleculares , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A focused SAR study around the previously reported selective 5-HT(7) receptor antagonist, SB-269970-A has resulted in the identification of a structurally related analogue having an improved pharmacokinetic profile. Replacement of the phenolic group in SB-269970-A with an indole moiety, and replacement of the piperidinyl 4-methyl group with a heterocyclic ring system proved to be the key changes leading to the identification of SB-656104-A.
Asunto(s)
Fenoles/farmacocinética , Pirrolidinas/farmacocinética , Receptores de Serotonina/química , Antagonistas de la Serotonina/síntesis química , Antagonistas de la Serotonina/farmacocinética , Animales , Barrera Hematoencefálica , Compuestos Heterocíclicos , Indoles , Fenoles/síntesis química , Fenoles/farmacología , Unión Proteica , Pirrolidinas/síntesis química , Pirrolidinas/farmacología , Ratas , Antagonistas de la Serotonina/farmacología , Relación Estructura-Actividad , Sulfonamidas/farmacocinéticaRESUMEN
Arylnitroso dienophiles exist in equilibrium with their dimeric counterparts, which in turn form stable bidentate complexes with scandium(III) triflate and react with cyclohexadiene to give the corresponding Diels-Alder adduct at the same rate as the normal thermal process.