RESUMEN
Background: Considering the poorly understood etiology and complex symptoms of chronic neuropathic pain (NP), the lack of effective treatments, and sex-dependent differences in the neuroimmune system as well as in antinociceptive responses to existing pharmacological agents, the potential to therapeutically target the endocannabinoid system as a means of treating this type of intractable pain is clinically relevant and timely. Chronic NP may involve the utilization of distinct immune cell populations in males and females that differentially affect supraspinal and spinal neuromodulation. It is therefore important to investigate the effects of cannabidiol (CBD) on chronic NP-induced nociceptive responses in both sexes. Aims: Evaluating whether the expression of markers associated with CD4+ T cells are affected by CBD in a sexually dimorphic manner will provide key insights into the contribution of these adaptive immune cells to the onset and progression of NP. Methods: Future research will be directed toward examining the potential sex-dependent effects of this nonpsychotropic cannabinoid relative to vehicle in a preclinical model of chronic postsurgical NP. Specifically, (1) differences in nociceptive behavior, (2) chronic changes in neural firing patterns, and (3) up- or downregulation of markers associated with CD4+ T cells in relevant tissues will be evaluated to better understand CBD-mediated neuroimmune modulatory effects in males and females. Conclusions: Chronic postsurgical pain is a growing clinical problem. Current treatment strategies rely on opioid-based therapeutics, which affect patient quality of life and are associated with addiction and withdrawal. Treatment of nerve injuries with CBD could provide an effective alternative to manage NP. Understanding its mechanisms of action will provide important insights into the sex-dependent application of this nonpsychoactive cannabinoid, setting the groundwork for large-scale Canadian clinical trials in women and men presenting with chronic pain.
Contexte: Compte tenu de la mauvaise compréhension de l'étiologie et des symptômes complexes de la douleur neuropathique chronique, de l'absence de traitements efficaces et des différences entre les sexes dans le système neuro-immunitaire ainsi que dans les réponses antinociceptives aux agents pharmacologiques existants, la possibilité que le système endocannabinoïde soit la cible thérapeutique pour traiter ce type de douleur irréductible est opportun et pertinent sur le plan clinique. La neuropathie chronique peut impliquer des populations de cellules immunitaires distinctes chez les mâles et les femelles affectant la neuromodulation supraspinale et spinale de manière différenciée. Il est donc important d'investiguer les effets du cannabidiol (CBD) sur les réponses nociceptives induites par la douleur neuropathique chronique chez les deux sexes.But: Le fait de déterminer si l'expression des marqueurs associés aux cellules CD4 + T est affectée par le CBD d'une manière sexuellement dimorphique permettra de mieux comprendre la contribution de ces cellules immunes adaptatives au déclenchement et à la progression de la douleur neuropathique.Méthodes: Les prochaines études porteront sur l'examen des effets différenciés selon le sexe de ce cannabinoïde non psychotrope dans un modèle préclinique de douleur neuropathique post-chirurgicale chronique. En particulier, 1) les différences dans le comportement nociceptif, 2) les changements chroniques dans les modes de décharge neurale, et 3) la régulation à la hausse ou à la baisse des marqueurs associés aux cellules CD4+ T dans les tissus pertinents seront évalués pour mieux comprendre les effets neuro-immunitaires occasionnés par le CBD chez les mâles et chez les femelles.Conclusions: La douleur post-chirurgicale chronique est un problème clinique croissant. Les stratégies de traitement actuelles s'appuient sur des substances thérapeutiques à base d'opioïdes qui affectent la qualité de vie du patient et qui sont associées à la dépendance ainsi qu'à l'état de manque. Le traitement de blessures aux nerfs à l'aide du CBD pourrait être une option de rechange efficace pour la prise en charge de la douleur neuropathique. La compréhension de ses mécanismes d'action donnera des indications importantes quant à l'utilisation différenciée selon le sexe de ce cannabinoïde non psychoactif, préparant ainsi le terrain pour des essais cliniques canadiens de grande envergure auprès de femmes et d'hommes souffrant de douleur chronique.
RESUMEN
To investigate the pathophysiology of cancer-induced depression (CID), we have recently developed a validated CID mouse model. Given that the efficacy of antidepressants in cancer patients is controversial, it remains unclear whether CID is a biologically distinct form of depression. We used RNA-sequencing (RNA-seq) to investigate differentially expressed genes (DEGs) in hippocampi of animals from our CID model relative a positive control model of depressive-like behavior induced with chronic corticosterone (CORT). To validate RNA-seq results, we performed quantitative real-time RT-PCR (qRT-PCR) on a subset of DEGs. Enrichment analysis using DAVID was performed on DEGs to identify enriched Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathways and biological process gene ontologies (GO:BP). qRT-PCR results significantly predicted RNA-seq results. RNA-seq revealed that most DEGs identified in the CORT model overlapped with the CID model. Enrichment analyses identified KEGG pathways and GO:BP terms associated with ion homeostasis and neuronal communication for both the CORT and CID model. In addition, CID DEGs were enriched in pathways and terms relating to neuronal development, intracellular signaling, learning and memory. This study is the first to investigate CID at the mRNA level. We have shown that most hippocampal mRNA changes that are associated with a depressive-like state are also associated with cancer. Several other changes occur at the mRNA level in cancer, suggesting that the CID model may represent a biologically distinct form of a depressive-like state.