RESUMEN
The design and synthesis of a novel series of potent BACE1 hydroxyethylamine inhibitors. These inhibitors feature hydrogen bonding substituents at the C-5 position of the isophthalamide ring with improved selectivity over cathepsin D.
Asunto(s)
Secretasas de la Proteína Precursora del Amiloide/antagonistas & inhibidores , Ácido Aspártico Endopeptidasas/antagonistas & inhibidores , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Etilaminas/farmacología , Ifosfamida/farmacología , Animales , Catepsina D/antagonistas & inhibidores , Diseño de Fármacos , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Etilaminas/síntesis química , Humanos , Enlace de Hidrógeno , Ifosfamida/análogos & derivados , Ifosfamida/síntesis química , Ratones , Ratones Noqueados , Modelos Químicos , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The design and synthesis of a novel series of potent and cell permeable peptidomimetic inhibitors of the human beta-secretase (BACE) are described. These inhibitors feature a hydroxyethyl secondary amine isostere and a novel aromatic ring replacement for the C-terminus. The crystal structure of BACE in complex with this hydroxyethyl secondary amine isostere inhibitor is also presented.
Asunto(s)
Secretasas de la Proteína Precursora del Amiloide/antagonistas & inhibidores , Secretasas de la Proteína Precursora del Amiloide/química , Modelos Moleculares , Péptidos/química , Ácidos Ftálicos/síntesis química , Precursor de Proteína beta-Amiloide/química , Línea Celular , Cristalografía por Rayos X , Diseño de Fármacos , Humanos , Imitación Molecular , Estructura Molecular , Ácidos Ftálicos/química , Ácidos Ftálicos/farmacología , EstereoisomerismoRESUMEN
We describe a novel series of potent inhibitors of human beta-secretase. These compounds possess the hydroxyethyl amine transition state isostere. A 2.5A crystal structure of inhibitor 32 bound to BACE is provided.
Asunto(s)
Enfermedad de Alzheimer/tratamiento farmacológico , Secretasas de la Proteína Precursora del Amiloide/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteasas/química , Sulfonamidas/química , Sulfonas/química , Secretasas de la Proteína Precursora del Amiloide/química , Diseño de Fármacos , Humanos , Estructura Molecular , Inhibidores de Proteasas/síntesis química , Conformación Proteica , Relación Estructura-Actividad , Sulfonamidas/síntesis química , Sulfonas/síntesis químicaRESUMEN
We describe an optimized series of acyclic hydroxyethylamine transition state isosteres of beta-secretase that incorporates a variety of P(2) side chains that yield potent inhibitors with excellent cellular activity. A 2.2A crystal structure of compound 13 is shown.