RESUMEN
The design and synthesis of a novel scaffold for potent and selective PDE5 inhibitors are described. Compound 3a was more potent (PDE5 IC50=0.31 nM) and selective (>10,000-fold vs PDE1 and 160-fold selective vs PDE6) PDE5 inhibitor than sildenafil.
Asunto(s)
Inhibidores de Fosfodiesterasa/química , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacología , Hidrolasas Diéster Fosfóricas/efectos de los fármacos , 3',5'-GMP Cíclico Fosfodiesterasas , Fosfodiesterasas de Nucleótidos Cíclicos Tipo 5 , Fosfodiesterasas de Nucleótidos Cíclicos Tipo 6 , Diseño de Fármacos , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Concentración 50 Inhibidora , Piperazinas/farmacología , Purinas , Citrato de Sildenafil , Relación Estructura-Actividad , SulfonasAsunto(s)
3',5'-GMP Cíclico Fosfodiesterasas/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Fosfodiesterasa/síntesis química , Piridinas/síntesis química , Administración Oral , Animales , Fosfodiesterasas de Nucleótidos Cíclicos Tipo 5 , Perros , Disfunción Eréctil/tratamiento farmacológico , Técnicas In Vitro , Masculino , Relajación Muscular/efectos de los fármacos , Músculo Liso/efectos de los fármacos , Músculo Liso/fisiología , Pene/efectos de los fármacos , Pene/fisiología , Inhibidores de Fosfodiesterasa/química , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacocinética , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacología , Piridinas/química , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/farmacología , Conejos , Ratas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors with improved PDE isozyme selectivity relative to sildenafil may result in agents for the treatment of male erectile dysfunction (MED) with a lower incidence of PDE-associated adverse effects. This paper describes the discovery of 14, a PDE5 inhibitor with improved potency and selectivity in vitro compared to sildenafil. This compound shows activity in a functional assay of erectile function comparable to that of sildenafil.
Asunto(s)
3',5'-GMP Cíclico Fosfodiesterasas/antagonistas & inhibidores , Disfunción Eréctil/tratamiento farmacológico , Imidazoles/síntesis química , Pene/efectos de los fármacos , Inhibidores de Fosfodiesterasa/síntesis química , Quinazolinas/síntesis química , Animales , Fosfodiesterasas de Nucleótidos Cíclicos Tipo 5 , Imidazoles/química , Imidazoles/farmacología , Técnicas In Vitro , Masculino , Pene/fisiología , Inhibidores de Fosfodiesterasa/química , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacología , Piperazinas/farmacología , Purinas , Purinonas/química , Quinazolinas/química , Quinazolinas/farmacología , Conejos , Citrato de Sildenafil , Relación Estructura-Actividad , SulfonasRESUMEN
A previous report from these laboratories identified the N-3-benzylimidazoquinazolinone nucleus as a more selective PDE5 inhibitor template compared to the pyrazolopyrimidine of sildenafil. This paper describes in detail the structure-activity relationships of a set of sulfonamide analogues, several of which are both more potent and more selective PDE5 inhibitors in vitro than sildenafil. The synthesis, in vitro enzyme activity and selectivity, and in vitro functional and preclinical pharmacokinetic assessment of molecules in this series are described.