The Current and Evolving Role of Immunotherapy in Metastatic Colorectal Cancer.

Immunotherapy can be considered a therapeutic revolution in oncology, with great impact on many tumor types, such as melanoma and non-small cell lung cancer. However, in metastatic colorectal cancer, the benefits in terms of prolonged tumor control and high response rate are limited to the rare subgroup of tumors with high mutation burden - mostly tumors that harbor microsatellite instability (MSI) or a deficient mismatch repair system (dMMR), or tumor microsatellite stability and damaging mutations in the exonuclease domains of POLE or POLD. The KEYNOTE-028 uncontrolled phase II trial demonstrated an impressive antitumor activity of pembrolizumab in patients with treatmentrefractory Lynch-associated tumors, including colorectal cancer. Nivolumab with or without ipilimumab confirmed the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with previously treated dMMR / MSI metastatic colorectal cancer. The recent KEYNOTE-177 phase III trial demonstrated that pembrolizumab significantly reduced the relative risk of disease progression or death and improved progression-free survival in patients with treatment-naive dMMR / MSI metastatic colorectal cancer in comparison with first-line chemotherapy with or without biologics. Unfortunately, current pharmacological strategies with immunotherapy have not been successful for most patients with microsatellite stable metastatic colorectal cancer. In this review, we critically appraise the applicability of immune checkpoint inhibitors in dMMR/MSI metastatic colorectal cancer. We also discuss the recent negative trials of immunotherapy combinations in microsatellite stabl.

Outcomes of Patients With Metastatic Anal Cancer According to HIV Infection: A Multicenter Study by the Latin American Gastrointestinal Oncology Group (SLAGO).

BACKGROUND: HIV-positive patients are underrepresented in clinical trials of metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (mSCCA). We aimed to compare the clinical outcomes of mSCCA patients according to HIV infection. METHODS: This was a retrospective multicenter cohort study of consecutive patients with mSCCA. All HIV-positive patients received antiretroviral therapy. The primary endpoint was overall survival (OS), and secondary endpoints were progression-free survival (PFS) and response rate (RR). RESULTS: From January 2005 to December 2019, 113 patients were included: 20 (17.6%) had HIV infection. HIV-positive patients were younger at diagnosis and more frequently male, and 20% (n = 8) received exclusively best supportive care in comparison with 8.6% of HIV-negative patients (P = .13). Both groups were similar in terms of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status, pattern of metastatic disease, and type of first-line chemotherapy. Five (25%) HIV-positive and 36 (38.7%) HIV-negative patients received second-line therapies (P = .24). RR and median PFS in first-line were similar between the groups: 35% and 30.1% (P = .78) and 4.9 and 5.3 months (P = .85) for patients with and without HIV infection, respectively. At a median follow-up of 26 months, median OS was 11.3 months (95% confidence interval [CI] 10.1 to 26.4) for HIV-infected patients versus 14.6 months (95% CI 11.1 to 18.1) for HIV-negative patients (P = .92). In the univariate analysis for OS, only ECOG performance status was significant. CONCLUSION: HIV-positive mSCCA patients under antiretroviral therapy have oncological outcomes similar to those of HIV-negative patients. These patients should be included in trials of mSCCA.

Disease-Free Survival and Time to Complete Response After Definitive Chemoradiotherapy for Squamous-Cell Carcinoma of the Anus According to HIV Infection.

BACKGROUND: The standard treatment for localized squamous-cell carcinoma of the anal canal is definitive chemoradiotherapy. A meta-analysis of published studies conducted by our group showed significantly lower rates of disease-free survival (DFS) and overall survival at 3 years among HIV-positive patients. We aimed to compare detailed treatment outcomes between the groups of HIV-positive and -negative patients. PATIENTS AND METHODS: We performed a retrospective multicenter study of a comparative cohort of consecutive patients with histologic diagnosis of localized squamous-cell carcinoma of the anal canal who received definitive chemoradiotherapy. Patients' characteristics and outcomes were compared according to HIV status. The primary end points were time to complete response (CR) and DFS time. RESULTS: From June 2001 to September 2018, a total of 185 patients were included; 43 (30.2%) were HIV positive and 142 (69.8%) were HIV negative. The overall CR rates were 67.4% and 91.5% for HIV-positive and -negative patients, respectively (P < .001). The median follow-up was 47.8 months and the median time to experience CR was 7.8 months (95% confidence interval [CI], 5.7-10.5) for HIV-positive versus 4.89 months (95% CI, 4.54-5.25) for HIV-negative (P < .001) patients. The median DFS times were 79.7 months (95% CI, 56.8-102.6) and 127.9 months (95% CI, 112.6-143.2) for HIV-positive and -negative patients, respectively (P = .02). There was a trend toward greater grade 3/4 toxicity in the HIV-positive group. CONCLUSION: HIV-positive patients take longer to experience CR and present worse DFS. These findings have clinical implications because waiting longer to define CR among these patients may prevent unnecessary anorectal amputations.

Aflibercept en retinopatía diabética / Aflibercept in diabetic retinopathy

CONTEXTO CLÍNICO: La retinopatía diabética (RD) es una de las principales causas de pérdida de visión principalmente entre pacientes entre 25 y 74 años.1 El 10% de los pacientes con diabetes tienen una limitación visual severa y 2% de ellos llega a la ceguera. La prevalencia de la RD aumenta con el tiempo de duración de la diabetes. Se calcula que en Argentina hay 2.600.000 personas diabéticas, de las cuales 700.000 tienen algún grado de retinopatía y 135.000 presentan RD proliferativa o edema macular (EM). La ceguera por RD es prevenible en un 80% de los casos con una detección y tratamiento temprano asociado a un manejo general. 3 Se han desarrollado y evaluado muchas intervenciones preventivas y terapéuticas con el objetivo de minimizar la morbilidad asociada a la RD. Preventivamente se sugiere un control estricto de la glucemia de forma precoz, mientras que para el tratamiento la cirugía láser de fotocoagulación es la principal recomendación.1 Se considera un cambio clínicamente significativo en el tratamiento de la RD, a la mejora de 2 escalones en la Escala de Gravedad de Retinopatía Diabético (DRSS, su sigla del inglés Diabetic Retinopathy Severity Scale) y una media de diferencia de 4 letras en agudeza visual. Adicionalmente, existen alternativas farmacológicas para el tratamiento del edema macular diabético (EMD) incluyen las drogas antiangiogénicas(Anti-VEGF) intravítreas y los corticoesteroides intravítreos. Los agentes Anti-VGEF (inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial) (bevacizumab, ranibizumab y aflibercept) han demostrado ser eficaces en el tratamiento de los pacientes con edema macular diabético. Se postula al aflibercept como una droga superior a los otros Anti-VGEF y a los corticoides en cuanto a la mejoría de la agudeza visual sin aumento importante de los efectos adversos. TECNOLOGÍA: El aflibercept es una proteína de fusión recombinante humana de los dominios de los receptores de VEGF humano 1 y 2 y la región Fc de las IgG humana de unión de todas las isoformas de VEGF A. Es um bloqueante potente y específico de VEGF subtipo A y del factor de crecimiento placentario relacionado (PIGF, su sigla del inglés Placental Growth Factor), factores angiogénicos. El tratamiento anti-VEGF previene el crecimiento inapropiado de vasos nuevos en la retina y disminuir la permeabilidad vascular reduciendo el edema macular. Las drogas Anti-VGEF bloquean a las citosinas, como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), los cuales son los responsables de la angiogénesis y del aumento de la permeabilidade vascular, presentes en la RD y en el EMD, siendo estos los principales responsables de la disminución en la agudeza visual. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de aflibercept para retinopatía diabética. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro ECAs, cuatro RS, dos series de casos, cuatro GPC, una evaluación económica, dos evaluaciones de tecnología sanitaria e ocho informes de políticas de cobertura aflibercept en retinopatia diabética. CONCLUSIONES: Existe evidencia de alta calidad para considerar que el aflibercept en pacientes con retinopatia diabética con compromiso severo de la agudeza visual y con un espesor central de la retina mayor a 400 micrones produce mejoras en la agudeza visual de forma clínica y estadísticamente significativas en comparación a otras drogas inhibidoras del crecimiento vascular (Anti-VGEF) durante el primer año de seguimiento,si bien dicha diferencia disminuye durante el segundo año de seguimiento. Existe evidencia de moderada calidad que no establece diferencias entre el aflibercept y los otros anti-VGEF en el desarrollo de efectos adversos sistémicos. Asimismo, evidencia de alta calidad permite considerar que el aflibercept, en la misma patología, produce mejoras considerables en la agudeza visual de forma clínica y estadísticamente significativas en comparación a la terapia de fotocoagulación con láser durante el primer año de seguimiento, al igual que otras drogas Anti-VGEF, aunque dicha diferencia disminuye en el seguimiento a dos años. Sin embargo, de acuerdo a evidencia de moderada calidad en relación a la terapia prolongada con aflibercept en pacientes con edema macular diabético existe incertidumbre en cuanto a la incidencia algunos eventos adversos sistémicos serios, y sobre la mortalidad por todas las causas en comparación a la terapia láser. Informes de Evaluaciones de Tecnología Sanitaria realizados en Canadá y Reino Unido consideran que la terapia con aflibercept podría ser costo-ahorrativa en comparación a la terapia con ranibizumab em pacientes con edema macular diabético (EMD). En cuanto al perfil de seguridad, las mismas informan que no hubo mayores problemas asociados con aflibercept y que basándose en la práctica clínica y los resultados de los ensayos, el mismo es bien tolerado. Las evaluaciones económicas analizadas en países de altos ingresos no consideran al aflibercept uma droga costo-efectiva. No existen evaluaciones económicas que estudien el impacto de esta droga em Argentina. Existe consenso en las guías de práctica clínica consultadas para recomendar al aflibercept como una alternativa terapéutica en pacientes con retinopatía diabética. Las políticas de cobertura consultadas provenientes de financiadores públicos y privados de Europa y Estados Unidos brindan cobertura. En cuanto a América Latina, los financiadores públicos consultados, no brindan cobertura.

Ventilación mecánica invasiva como tratamiento de la insuficiencia respiratoria aguda en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana / Invasive mechanical ventilation as a treatment of Severe respiratory insufficiency in patients infected by the immunodeficiency virus human

Objetivo: Conocer la prevalencia y las características epidemiológicas de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana que requirieron ventilación mecánica invasiva más de 12 horas para tratar la insuficiencia respiratoria aguda en la Unidad de Cuidados Intensivos de un Hospital General de Agudos. Asimismo, se realizó un análisis comparativo entre los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana y aquellos sin el virus. Materiales y Métodos: Estudio descriptivo, prospectivo y longitudinal llevado a cabo entre el 1 de agosto de 2012 y el 31 de julio de 2014. Se incluyeron adultos con ventilación mecánica invasiva por más de 12 horas debido a insuficiencia respiratoria aguda. Se realizó un análisis multivariado de regresión logística para identificar la asociación entre muerte en la Unidad de Cuidados Intensivos y virus de la inmunodeficiencia humana. Resultados: Ingresaron 344 pacientes en la Unidad, el 46,80% requirió ventilación mecánica invasiva por insuficiencia respiratoria aguda, con una prevalencia del virus de la inmunodeficiencia humana del 12,42%. Los pacientes infectados tenían una media de la edad de 39.42 ± 11.58 vs. 49.37 ± 20.54. En un análisis multivariado, se observó que los pacientes infectados corrían un mayor de riesgo de morir en la Unidad de Cuidados Intensivos que los no infectados (OR: 5,125; IC95% 1,725-15,226; p = 0,003). Conclusión: Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana que recibieron ventilación mecánica invasiva más de 12 horas para tratar la insuficiencia respiratoria aguda tuvieron un riesgo cinco veces más alto de morir en la Unidad de Cuidados Intensivos que los no infectados. (AU)

Objective: To know the prevalence and epidemiological characteristics of patients infected with human immunodeficiency virus requiring invasive mechanical ventilation for more than 12 hours as a treatment for acute respiratory failure at the Intensive Care Unit of a General Acute Care Hospital in Buenos Aires City. A comparative analysis was also performed between subjects with human immunodeficiency virus and those not infected. Materials and Methods: Descriptive, prospective and longitudinal study conducted between August 1st, 2012 and July 31st, 2014. Adults with invasive mechanical ventilation for more than 12 hours due to acute respiratory failure were included. A multivariate logistic regression analysis was performed to identify the association between mortality in the Intensive Care Unit and human immunodeficiency virus. Results: A total of 344 patients were admitted to the Intensive Care Unit, 46.80% of them required invasive mechanical ventilation for acute respiratory failure, with a prevalence of human immunodeficiency virus of 12.42%. The average age of infected patients was 39.42 ± 11.58 vs. 49.37 ± 20.54. In a multivariate analysis it was observed that patients with human immunodeficiency virus had more risk of death in the Intensive Care Unit than those not infected (OR: 5.12%, CI95% 1.72-15.22; P=0.003). Conclusion: The risk of death of subjects with human immunodeficiency virus who received invasive mechanical ventilation for more than 12 hours as a treatment for acute respiratory failure was five-fold higher than that of those uninfected patients.(AU)

Detection of KRAS mutations in circulating tumor cells from patients with metastatic colorectal cancer.

BACKGROUND: Quantification of Circulating Tumor Cells (CTCs) as a prognostic marker in metastatic colorectal cancer (mCRC) has already been validated and approved for routine use. However, more than quantification, qualification or characterization of CTCs is gaining importance, since the genetic characterization of CTCs may reflect, in a real time fashion, genetic profile of the disease. OBJECTIVE: To characterize KRAS mutations (codon 12 and 13) in CTCs from patients with mCRC and to compare with matched primary tumor. Additionally, correlate these mutations with clinical and pathological features of patients. METHODS: Blood samples were collected from 26 patients with mCRC from the AC Camargo Cancer Center (São Paulo-Brazil). CTCs were isolated by ISET technology (Isolation by Size of Epithelial Tumors; Rarecells Diagnostics, France) and mutations analyzes were performed by pyrosequencing (QIAGEN). RESULTS: KRAS mutation was detected in 7 of the 21 cases (33%) of samples from CTCs. In matched primary tumors, 9 of the 24 cases (37.5%) were found KRAS mutated. We observed that 5 of the 9 samples with KRAS mutation in their primary tumor had also KRAS mutation in CTCs, meaning a concordance of 71% of matched cases (P = 0.017). KRAS mutation neither on primary tumor nor in CTCs was associated with clinical-pathological parameters analyzed. CONCLUSION: Faced with a polyclonal disease like colorectal cancer, which is often treated with alternating and successive lines of chemotherapy, real time genetic characterization of CTCs, in a fast and feasible fashion, can provide important information to clinical management of metastatic patients. Although our cohort was limited, it was possible to show a high grade of concordance between primary tumor and CTCs, which suggests that CTCs can be used as surrogate of primary tumors in clinical practice, when the knowledge of mutation profile is necessary and the primary tumor is not available.

La Escala Colorimetrica para Medición de Hemoglobia: evaluación metodológica de una publicación científicaa sobre pruebas diagnósticas / The colorimetric Scale for Measuring Hemoglibin: systematic evaluatión of a scientific publication about diagnostic test

La Organización Mundial de la Salud ha desarrollado un método colorimétrico para medir la concentración de hemoglobina: Escala Colorimétrica de Hemoglobina (ECH). Esta prueba es de fácil realización, económina y ha sido señalada como potencialmente útil para el diagnóstico de anemia en países en desarrollo. La Escala Colorimétrica de Hemoglobina constituye una herramienta útil para la identificaicón de anemia cuando no se encuentran disponibles hemoglobinómetros digitales u otros méodos de laboratorio. La selección de un método diagnóstico que permita detectar individuos significativametne anémicos en el momento de efectuar la donación de sangre, constituye una etapa fundamental para proteger la salud del donante y del receptor de esa unidad. El método debe ser sencillo, rápido y realizarse preferentemente a partir de una muestra de sangre capilar. El objetivo del presente estuido es evaluar el desempeño de ECH para la selección de donantes de sangre y ejemplificar la metodología que se utiliza para comparar métodos diagnósticos. Realizamos mediciones pareadas de la concentración de hemoglobina con la ECH, y del nivel de hematocrito (n=426), luego evaluamos el desempeño de la ECH comparando los resultados con un método de referencia para la medición de la cocentración de hemoglobina (n=471). Encontramos un elevado número de falsos negativos en la detección de anemia realizada por la ECH, comparando con el microhematocrito y el HemoCue. Las mediciones de Hemoglobina de la ECH mostraron gran variabilidad y poco acuerdo con las del HemoCue. Solo el 62,9% de las mediciones cae dentro de este rango. En conclusión, no recomendamos reemplazar el uso del método de microhematocrito, por la ECH, para la selección de donantes en nuestro banco de sangre.