Celebrating the 70 years of pyridostigmine on therapy of Myasthenia Gravis: historical aspects of the preliminary trials / Celebrando os 70 anos da piridostigmina no tratamento da Miastenia Gravis: aspectos históricos dos ensaios clínicos preliminares

Abstract Currently, pyridostigmine bromide is an indispensable anticholinesterase agent used worldwide to treat patients with Myasthenia Gravis (MG). However, pyridostigmine bromide was unsuccessful in its "pioneering trials" to treat a series of MG patients. There are important historical landmarks before pyridostigmine bromide becomes useful, safe and indispensable for MG therapy. After 70 years of these "pioneering trials", this article reviews some historical aspects related to them, as well as other preliminary trials using pyridostigmine bromide as therapy for MG patients.

Resumo Atualmente, o brometo de piridostigmina é um indispensável agente anticolinesterásico usado em todo o mundo no tratamento de pacientes com Miastenia Gravis (MG). Contudo, o brometo de piridostigmina não foi bem-sucedido, em seus "ensaios clínicos pioneiros", no tratamento de uma série de pacientes com MG. Existem importantes marcos históricos antes do brometo de piridostigmina se tornar útil, seguro e indispensável no tratamento da MG. Após 70 anos desses "ensaios clínicos pioneiros", este artigo revisa alguns aspectos históricos a eles relacionados, bem como a outros estudos preliminares que usaram o brometo de piridostigmina como um tratamento para pacientes com MG.

Interação da atividade autonômica e resposta imunomoduladora na fase aguda do infarto do miocárdio experimental / Interaction of autonomic activity and immunomodulatory response in acute experimental myocardial infarction

INTRODUÇÃO: A atuação do sistema nervoso parassimpático em células imunes é conhecida como "Via Anti-inflamatória Colinérgica". Trabalhos prévios demonstraram que a estimulação vagal reduz a inflamação e melhora a sobrevida em modelos experimentais com sepse. Neste estudo avaliamos se o uso do anticolinesterásico piridostigmina: altera o número de linfócitos T (CD4+ e CD8+) convencionais (CD25+Foxp3-) e reguladores (CD25+Foxp3+) no sangue periférico, no baço e no miocárdio; modifica a concentração de citocinas (interleucina 1, interleucina 6, TNFalfa) no miocárdio; e influencia a função ventricular após infarto agudo do miocárdio experimental (IAM) em ratos. MÉTODOS: Utilizamos ratos machos adultos da linhagem Wistar, com peso variando entre 200 e 250 g, divididos em 3 grupos de 20 animais cada: grupo controle (GC), grupo infartado sem tratamento (IC) e grupo infartado tratado com piridostigmina (IP). O infarto agudo do miocárdio (IAM) foi obtido com a técnica da ligadura da artéria coronária esquerda, e o grupo IP recebeu piridostigmina na dose de 40mg/kg/dia na água de beber, iniciada 4 dias antes do IAM. Todos os animais foram submetidos à canulação da artéria femoral no dia seguinte ao IAM para registro das curvas de pressão arterial, e posterior análise dos componentes da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC), domínio do tempo (SDNN e RMSSD) e da freqüência (componentes LF e HF); o estudo ecocardiográfico foi realizado no segundo dia pós IAM. No terceiro dia pós IAM, os ratos foram divididos em subgrupos de 10 animais, e sacrificados de forma específica para coleta de materiais: 500 ul de sangue periférico e baço fresco para realização da técnica de citometria de fluxo; ventrículo esquerdo para dosagem de citocinas pela técnica de ELISA; e ventrículo esquerdo para realização de imunohistoquímica. Foram usadas as técnicas padronizadas e de uso corrente nos laboratórios...

INTRODUTION: The role of the parasympathetic nervous system in immune cells is known as "Cholinergic anti-inflammatory pathway". In previous work has demonstrated that vagal stimulation reduces inflammation and improves survival in experimental sepsis models. The aim of the present study evalued the use of anticholinesterase pyridostigmine: change the number of T lymphocytes (CD4+ and CD8+) conventional (CD25+Foxp3-) and regulatory (CD25+Foxp3+) in peripheral blood, spleen, and myocardium: modifies the concentration of cytokines (interleukin-1, interleukin-6, TNFalfa) in the myocardium, and influences ventricular function after experimental myocardial infarction (MI) in rats. METHODS: Adult male rats of Wistar strain, weighing between 200 and 250 g were divided into 3 groups of 20 animals each: control group (GC); untreated group without treatment (IC) and infarcted group treated with pyridostigmine (IP). Acute myocardial infarction (AMI) was obtained with the technique of ligation of the left coronary artery, and the IP group received pyridostigmine dose of 40 mg/Kg/day in drinking water starting 4 days before the AMI. All animals underwent cannulation of the femoral artery on the day following AMI to record the blood pressure curves, and subsequent analysis of the components of heart rate variability (HRV), the time domain (SDNN and RMSSD) and frequency (components LF and HF), the echocardiografic study was performed on the second day after AMI. On the third day post-MI, mice were divided into subgroups of 10 animals, and were sacrificed in order to collet specific materials: 500 ul of fresh peripheral blood and spleen technique for performing flow cytometry left ventricle for measurement of cytokine ELISA, and the left ventricle to perform immunohistochemistry. Techniques used were standardized and commonly used in laboraties. The results were evaluated by analysis of variance (ANOVA) multifactorial, using the GraphPad Prism with Tukey post hoc test...

Miastenia gravis generalizada adquirida em cão – relato de caso / Acquired generalized myastenia gravis in a dog– a case report

A Miastenia gravis adquirida pode desenvolver-se em qualquer raça canina e é considerado umdos principais distúrbios imunomediados que afetam o sistema neuromuscular dos cães, caracterizadaprincipalmente por fraqueza muscular e fadiga, que pioram com o exercício físico. Oprognóstico é reservado, principalmente quando associado à megaesôfago, devido ao risco depneumonia por aspiração que pode levar ao óbito. O diagnóstico torna-se muitas vezes desafiantedevido à similaridade com outras alterações neuromusculares. O diagnóstico definitivo é feitopela identificação de anticorpos antirreceptores de acetilcolina presentes no soro sanguíneo, maspode ser terapêutico, confirmado pela remissão dos sinais clínicos após tratamento com fármacosanticolinesterásicos. Este trabalho tem como objetivo relatar o caso de um cão com Miasteniagravis generalizada adquirida, ressaltando a importância do diagnóstico terapêutico feito combrometo de piridostigmina, bem como o acompanhamento de seus aspectos clínicos até completaremissão da doença.

The acquired myasthenia gravis can develop in any breed of dog and is considered one of the mostcommon immune-mediated disorders that affect the neuromuscular system of dogs, mainly characterizedby muscle weakness and fatigue that worsens during exercise. The prognosis is guarded,especially when associated with megaesophagus, due to risk of aspiration pneumonia that can leadto death. The diagnosis often becomes challenging due to the similarity to other neuromusculardisorders. The definitive diagnosis is done through the identification of antibodies against acetylcholinereceptors present in blood serum, but may be accomplished by remission of clinical signsafter administration of an anticholinesterase drug. This paper aims to reporting a case of a dogwith acquired generalized myasthenia gravis emphasizing the importance of therapeutic diagnosingmade by use of pyridostigmine bromide, and the monitoring of its clinical features until completeremission of the disease..

Miastenia gravis generalizada adquirida em cão relato de caso / Acquired generalized myastenia gravis in a doga case report

A Miastenia gravis adquirida pode desenvolver-se em qualquer raça canina e é considerado umdos principais distúrbios imunomediados que afetam o sistema neuromuscular dos cães, caracterizadaprincipalmente por fraqueza muscular e fadiga, que pioram com o exercício físico. Oprognóstico é reservado, principalmente quando associado à megaesôfago, devido ao risco depneumonia por aspiração que pode levar ao óbito. O diagnóstico torna-se muitas vezes desafiantedevido à similaridade com outras alterações neuromusculares. O diagnóstico definitivo é feitopela identificação de anticorpos antirreceptores de acetilcolina presentes no soro sanguíneo, maspode ser terapêutico, confirmado pela remissão dos sinais clínicos após tratamento com fármacosanticolinesterásicos. Este trabalho tem como objetivo relatar o caso de um cão com Miasteniagravis generalizada adquirida, ressaltando a importância do diagnóstico terapêutico feito combrometo de piridostigmina, bem como o acompanhamento de seus aspectos clínicos até completaremissão da doença.(AU)

The acquired myasthenia gravis can develop in any breed of dog and is considered one of the mostcommon immune-mediated disorders that affect the neuromuscular system of dogs, mainly characterizedby muscle weakness and fatigue that worsens during exercise. The prognosis is guarded,especially when associated with megaesophagus, due to risk of aspiration pneumonia that can leadto death. The diagnosis often becomes challenging due to the similarity to other neuromusculardisorders. The definitive diagnosis is done through the identification of antibodies against acetylcholinereceptors present in blood serum, but may be accomplished by remission of clinical signsafter administration of an anticholinesterase drug. This paper aims to reporting a case of a dogwith acquired generalized myasthenia gravis emphasizing the importance of therapeutic diagnosingmade by use of pyridostigmine bromide, and the monitoring of its clinical features until completeremission of the disease.(AU).

Miastenia gravis neonatal: relato de caso / Neonatal myasthenia gravis: A case report

Objetivo. Descrever o caso de recém-nascido com miastenia gravis, filho de mãe portadora da mesma doença desde os 11 anos de idade, com enfoque na abordagem. Descrição. O recém-nascido foi do sexo masculino, de parto normal, 30 semanas de idade gestacional, 1.440 g, Apgar 2 e 6 (1º e 5º minutos respectivamente); apresentou hipotonia e apneia logo ao nascer, com necessidade de intubação. Na unidade de terapia intensiva neonatal evoluiu com progressão do desconforto respiratório, recebendo surfactante pulmonar exógeno com quatro horas de vida. Evoluiu também com hipotonia e instabilidade hemodinâmica, sendo usadas drogas vasoativas. Iniciado piridostigmina (2 mg/kg/dia a cada quatro horas por sonda nasogástrica). A dosagem do anticorpo antirreceptor da acetilcolina foi elevada. O recém-nascido evoluiu com melhora clínica, porém com movimentos mínimos e deficiente respiração espontânea. Apresentou hiperbilirrubinemia no sexto dia, necessitando de fototerapia. No sétimo dia foi a óbito por pneumonia. Comentários. A miastenia gravis neonatal transitória acomete 10-20% dos filhos de portadoras de miastenia gravis, não havendo correlação entre títulos de anticorpo antirreceptor de acetilcolina e clínica materna com a clínica do recém-nascido. A doença geralmente tem evolução benigna, desaparecendo entre três semanas e quatro meses com o tratamento adequado (anticolinesterásico, ventilação mecânica, suporte nutricional).

Objective: To describe the case of a newborn with myasthenia gravis whose mother was diagnosed with myasthenia gravis at the age of 11, focusing on the approach. Description: The neonate was male, born through vaginal delivery (30 weeks of gestation), weighed 1,440 g, with Apgar scores of 2 and 6 (1 and 5 minutes, respectively). He presented hypotonia and apnea shortly after birth, requiring intubation. In the neonatal intensive care unit, the newborn progressed to respiratory distress syndrome and received surfactant within 4 hours of life. He also progressed to hypotonia and hemodynamic instability, requiring the use of vasoactive drugs. The newborn was treated with pyridostigmine (2 mg/kg/day every four hours via nasogastric tube). The level of acetylcholine receptor antibodies was high. The infant showed clinical improvement, but minimal movement and poor spontaneous breathing. He presented hyperbilirubinemia on day 6, requiring phototherapy. On day 7, the neonate died due to pneumonia. Comments: Transient neonatal myasthenia gravis affects 10-20% of children of mothers with myasthenia gravis. There was no correlation between anti-acetylcholine receptor titers, maternal and newborn clinical symptoms. The disease is usually benign and disappears within 3 weeks to 4 months with adequate treatment (anticholinesterase therapy, mechanical ventilation, and nutritional support).

Diagnóstico de miastenia gravis en perros / Miastenia gravis diagnostic in dogs

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad neuromuscular de causa autoinmune, en la que es importante realizar un diagnóstico clínico y bioquímico oportuno para instaurar la terapéutica adecuada que cambiará la calidad y expectativa de vida de los caninos. En el presente trabajo se describen los métodos diagnósticos habitualmente utilizados y el tratamiento de treinta y dos caninos con sospecha de MG, y se propone la administración de bromuro de piridostigmina como una herramienta más, útil en el diagnóstico de la MG canina.

Miastenia Gravis is a neuromuscular disease caused by autoantibodies. Early Clinical and biochemical diagnosis and treatment is demanded in the assurement of quality and time of life in all dogs. In this study we describe the conventional diagnosis methods and therapy in 32 dogs with suspected myasthenia gravis and propose the administration of bromide of piridostigmin as another usefull diagnosis method in dogs.

Resultados de la timectomía máxima en miastenia gravis. Experiencia de 20 años en el Servicio de Neumología y Cirugía de Tórax en el Hospital General de México: Influencia de la timectomía en dosis de piridostigmina y tres variables espirométricas en miastenia gravis / Results of maximal thymectomy in myasthenia gravis. A 20 year experience at The Pulmonology and Thoracic Surgery Department of Mexico's General Hospital: The influence of thymectomy over the dose of pyridostigmine and three spirometric variables in myasthenia gravis

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad de la placa neuromuscular, caracterizada por debilidad y fatiga muscular. Puede estar relacionada con casos de timoma y más frecuentemente con hiperplasia del timo. La MG se trata con medicamentos como la piridostigmina; cuando no se controla a pesar de altas dosis, o aparecen efectos secundarios indeseables, se indica la timectomía que permite disminuir o suspender la medicación. En este trabajo se presenta la experiencia de 20 años en 126 pacientes con MG que han sido sometidos a timectomía máxima; hubo una defunción postoperatoria inmediata y otra tardía, ambas relacionadas con falta de recuperación de fuerza muscular. Después de la timectomía máxima se observó disminución postoperatoria en las dosis de piridostigmina y mejoría de las pruebas de función respiratoria, con valores estadísticamente significativos.

Myasthenia gravis (MG) is a disease of the neuromuscular plaque characterized by weakness and fatigue. It can be related to thymic tumors or hyperplasia of the gland. MG is treated with pyridostigmine; if medical control can not be achieved or unpleasant symptoms appear, thymectomy is indicated. We present our 20 year experience with 126 cases of transternal maximal thymectomy for the treatment of MG; there were two postoperative deaths related to respiratory muscle weakness. Statistically significant improvements in pyridostigmine dosage, tidal volume, vital capacity and maximal inspiratory force were seen after surgery.

Estudo das variáveis hemodinâmicas e da função cardíaca sistólica e diastólica com o emprego da piridostigmina / Study of hemodynamic and cardiac systolic and diastolic function with the use of pyridostigmine

Crescentes evidências indicam que a morte súbita em pacientes após infarto do miocárdio, correlaciona-se com desequilíbrio do Sistema Nervoso Autônomo, particularmente redução de tônus e reflexos parassimpáticos... A piridostigmina foi bem tolerada e não alterou a pressão arterial, assim como os índices de função sistólica ventricular. A FC apresentou redução média de 10,9% (+- 1,3 SE) em relação ao controle (p< 0,00001). Houve redução da onda A ao fluxo mitral (p< 0,01) e aumento da relação E/A (p<0,001). Não ocorreram alterações nos demais índices de função diastólica. As alterações observadas na onda A e na relação E/A são possivelmente secundárias à redução da FC e adicionalmente por redução do inotropismo atrial esquerdo, não havendo evid~encias de efeito sobre a distensibilidade ventricular. Portanto, a piridostigmina possui um perfil farmacológico favorável, sob o aspecto hemodinâmico e de função ventricular, permitindo que seja analisada com razoável margem de segurança em populações de pacientes cardiopatas. Futuros estudos poderão documentar seus efeitos hemodinâmicos e autonômicos em pacientes com cardiopatia isquêmica.

Teste de esforço cardiopulmonar durante estimulação colinérgica com piridostigmina em indivíduos saudáveis / Cardiopulmonary stress test during cholinergic stimulation with pyridostigmine in healthy subjects

Fundamento: O desequilíbrio autonômico e a redução da atividade parassimpática estão associados a um pior prognóstico das doenças cardiovasculares. A utilização de uma droga que exerça uma ação agonista parassimpática, sem interferir nas funções do sistema cardiorespiratório, poderá tornar-se uma alternativa no tratamento dessas afecções...Conclusões: 1) A PIR 45mg reduziu a frequência cardíaca em repouso supino e durante o exercício dinâmico. 2) Não houve interferência da PIR nas variáveis eletrocardiográficas de repouso. 3) Os efeitos colaterais da PIR 45mg foram leves e ocorreram em 40% dos indivíduos. 4) A PIR não interferiu na tolerância ao esforço ou nas variáveis durante o exercício, exceto pelo seu efeito cronotrópico negativo