Evolução da Captação Miocárdica de 18F-FDG em Paciente com Diagnóstico de Cardiotoxicidade / Progression of Myocardial 18F-FDG Uptake in a Patient with Cardiotoxicity

Resumo O objetivo deste relato é mostrar a evolução da cardiotoxicidade (CTX) por quimioterápicos em paciente com linfoma por exames de imagens, destacando a importância da captação miocárdica de flúor-18 fluordeoxiglicose (18F-FDG) pela tomografia por emissão de pósitrons, acoplada à tomografia computadorizada (PET/CT). Feminino, 43 anos, com linfoma uterino, submetida a histerectomia, três esquemas de quimioterapia (QT), sucessivamente, e radioterapia. Apresentou episódios de insuficiência cardíaca aguda dois anos após QT. Ecocardiograma mostrou redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Análise retrospectiva do 18F-FDG PET/CT observou elevação da captação miocárdica em todos os exames durante o seguimento oncológico. Apesar da remissão oncológica, a paciente desenvolveu IC com FEVE reduzida. Durante a QT, ocorreu aumento difuso e significativo da captação miocárdica de 18F-FDG, que precedeu a queda do desempenho cardíaco, e pareceu refletir alterações metabólicas nos cardiomiócitos relacionadas à CTX. A análise da captação miocárdica de 18F-FDG modificaria o desfecho cardiológico da paciente? Esse questionamento é relevante, visto que outros pacientes podem se beneficiar desse método como marcador precoce de CTX. Os exames de imagem são imprescindíveis no acompanhamento de pacientes com risco de CTX. O ecocardiograma permanece como principal auxílio diagnóstico, porém o 18F-FDG PET/CT pode estar surgindo como uma poderosa ferramenta para um diagnóstico mais precoce dessa condição clínica.

Abstract The objective of this case report was to present the progression of chemotherapy-induced cardiotoxicity in a patient with lymphoma, highlighting the importance of myocardial fluor-18-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) uptake by positron emission tomography coupled with computed tomography (PET/CT). 43-year-old female patient with uterine lymphoma, who underwent hysterectomy followed by three chemotherapy regimens and radiotherapy. The patient had episodes of acute heart failure two years after chemotherapy. Echocardiogram revealed a reduction in left ventricular ejection fraction (LVEF). A retrospective analysis of 18F-FDG PET/CT showed an increase in myocardial uptake in all tests performed during oncologic treatment. Despite disease remission, the patient developed heart failure with reduced LVEF. During chemotherapy, there was a diffuse, significant increase in myocardial 18F-FDG uptake, which preceded the decrease in myocardial performance and seemed to reflect metabolic changes in cardiomyocytes, related to cardiotoxicity. Would an analysis of myocardial 18F-FDG uptake yield a different cardiac outcome in this patient? This question is relevant, considering that other patients may benefit from the use of PET as an early marker of cardiotoxicity. Imaging tests are essential in the follow-up of patients at risk of cardiotoxicity. Although echocardiography remains the main imaging test in the diagnosis of cardiotoxicity, 18F-FDG PET/CT may be a powerful tool for the early diagnosis of this condition.

Efeito Protetor do RNA Não Codificante Longo OXCT1-AS1 na Apoptose de Células Miocárdicas Humanas Induzida pela Doxorrubicina pelo Padrão Competitivo de RNA Endógeno / Protective Effect of Long Noncoding RNA OXCT1-AS1 on Doxorubicin-Induced Apoptosis of Human Myocardial Cells by the Competitive Endogenous RNA Pattern

Resumo Fundamento: O antibiótico quimioterápico antraciclina doxorrubicina (DOX) pode induzir cardiotoxicidade cumulativa e levar à disfunção cardíaca. RNAs não codificantes longos (lncRNAs) podem funcionar como importantes reguladores na lesão miocárdica induzida por DOX. Objetivo: Este estudo tem como objetivo investigar o papel funcional e o mecanismo molecular do RNA antisense lncRNA OXCT1 1 (OXCT1-AS1) na lesão celular miocárdica induzida por DOX in vitro. Métodos: Cardiomiócitos humanos (AC16) foram estimulados com DOX para induzir um modelo de lesão celular miocárdica. A expressão de OXCT1-AS1, miR-874-3p e BDH1 em células AC16 foi determinada por RT-qPCR. A viabilidade das células AC16 foi medida pelo ensaio XTT. A citometria de fluxo foi empregada para avaliar a apoptose de células AC16. Western blotting foi utilizado para avaliar os níveis proteicos de marcadores relacionados à apoptose. O ensaio repórter de luciferase dupla foi conduzido para verificar a capacidade de ligação entre miR-874-3p e OXCT1-AS1 e entre miR-874-3p e BDH1. O valor de p<0,05 indicou significância estatística. Resultados: A expressão de OXCT1-AS1 foi diminuída em células AC16 tratadas com DOX. A superexpressão de OXCT1-AS1 reverteu a redução da viabilidade celular e a promoção da apoptose celular causada pela DOX. OXCT1-AS1 está ligado competitivamente ao miR-874-3p para regular positivamente o BDH1. A superexpressão de BDH1 restaurou a viabilidade das células AC16 e suprimiu a apoptose celular sob estimulação com DOX. A derrubada do BDH1 reverteu a atenuação da apoptose de células AC16 mediada por OXCT1-AS1 sob tratamento com DOX. Conclusão: LncRNA OXCT1-AS1 protege células miocárdicas humanas AC16 da apoptose induzida por DOX através do eixo miR-874-3p/BDH1.

Abstract Background: The anthracycline chemotherapeutic antibiotic doxorubicin (DOX) can induce cumulative cardiotoxicity and lead to cardiac dysfunction. Long non-coding RNAs (lncRNAs) can function as important regulators in DOX-induced myocardial injury. Objective: This study aims to investigate the functional role and molecular mechanism of lncRNA OXCT1 antisense RNA 1 (OXCT1-AS1) in DOX-induced myocardial cell injury in vitro. Methods: Human cardiomyocytes (AC16) were stimulated with DOX to induce a myocardial cell injury model. OXCT1-AS1, miR-874-3p, and BDH1 expression in AC16 cells were determined by RT-qPCR. AC16 cell viability was measured by XTT assay. Flow cytometry was employed to assess the apoptosis of AC16 cells. Western blotting was used to evaluate protein levels of apoptosis-related markers. Dual-luciferase reporter assay was conducted to verify the binding ability between miR-874-3p and OXCT1-AS1 and between miR-874-3p and BDH1. The value of p<0.05 indicated statistical significance. Results: OXCT1-AS1 expression was decreased in DOX-treated AC16 cells. Overexpression of OXCT1-AS1 reversed the reduction of cell viability and promotion of cell apoptosis caused by DOX. OXCT1-AS1 is competitively bound to miR-874-3p to upregulate BDH1. BDH1 overexpression restored AC16 cell viability and suppressed cell apoptosis under DOX stimulation. Knocking down BDH1 reversed OXCT1-AS1-mediated attenuation of AC16 cell apoptosis under DOX treatment. Conclusion: LncRNA OXCT1-AS1 protects human myocardial cells AC16 from DOX-induced apoptosis via the miR-874-3p/BDH1 axis.

Estudo da encapsulação de fármacos antineoplásicos em sistemas nanoestruturados: Caracterização estrutural e efeito sinérgico de fármacos / Study of the encapsulation of antineoplastic drugs in nanostructured systems: Structured characterization and synergistic effect of drugs

Dentro da área da nanotecnologia, o sistema drug delivery vem sendo amplamente utilizado, cujo objetivo é proporcionar uma maior eficácia dos ativos farmacêuticos, podendo envolver desde uma distribuição mais seletiva dentro do organismo até a taxa que as moléculas serão liberadas e/ou a atenuação dos efeitos adversos provocados. Para isso, os ativos são encapsulados em nanoestruturas, podendo estas serem de natureza sintética ou natural. Dentre os nanocarreadores promissores encontram-se os cubossomos, que são nanoestruturas complexas capazes de encapsular ativos tanto hidrofílicos quanto hidrofóbicos. O objetivo deste projeto foi estudar a encapsulação de fármacos antineoplásicos em sistemas drug delivery contra linhagens celulares, investigando também as alterações estruturais sofridas pelos cubossomos e os efeitos sinérgicos dos fármacos, sendo eles: a doxorrubicina, a cisplatina, a vemurafenibe e a curcumina. As metodologias empregadas para elucidar o efeito das combinações dos fármacos, a estruturação da nanopartícula e sua citotoxicidade foram: os estudos de viabilidade celular pós-exposição, espalhamento dinâmico de luz, potencial zeta, análise de rastreamento de nanopartículas, espalhamento de raios-x a baixos ângulos, criomicroscopia eletrônica de transmissão, eficiência de encapsulação e ensaio de liberação. Inicialmente os fármacos foram testados isoladamente e em duplas, sendo utilizadas cinco linhagens celulares, afim de se promover um delineamento aos ensaios futuros. A partir destes resultados, foi-se optado por manter duas linhagens celulares, a HeLa, como representante de tecidos tumorais, e a HaCat, modelo de tecido saudável, devido a menor resistência apresentada por elas. Em relação as combinações entre as drogas, pode-se observar que todas as duplas formadas apresentaram resultados sinérgicos na linhagem tumoral, sendo mantida para os testes seguintes a combinação curcumina e vemurafenibe. Os cubossomos foram sintetizados eficientemente, sendo produzidos na ausência de fármacos bem como contendo curcumina e vemurafenibe. As nanopartículas apresentaram uma variação de diâmetro entre 189 ± 3 nm e 224 ± 2 nm, sendo o PDI entre 0,08 e 0,25. A conformação do cubossomo foi confirmada através da criomicroscopia eletrônica de transmissão e pelo espalhamento de raios-x a baixos ângulos, onde foi determinada uma estruturação característica de Pn3m. Para a eficiência de encapsulação os valores variaram entre 79% de encapsulação para a curcumina e 72% para a vemurafenibe, quando utilizadas isoladamente. No caso da encapsulação em dupla, os valores se converteram para 63% e 53% para a curcumina e vemurafenibe, respectivamente. A liberação das drogas do interior da nanopartícula oscilou entre 1500, 480 e 420 minutos para os cubossomos de curcumina, vemurafenibe e curcumina + vemunafenibe, respectivamente. Os testes de citotoxicidade demonstraram que as concentrações de 0,01 e 0,03 mg/mL foram capazes de promover uma viabilidade acima de 70%, porém, utilizando estas proporções não foi possível observar resultados significativos. Por fim, o sistema se mostrou estável e homogêneo, sendo capaz de promover a encapsulação dos fármacos tanto singularmente quanto em dupla e, apesar da quantidade de fármacos não ter sido suficiente para ocasionar alterações ao sistema celular, a execução deste trabalho abre portas para que novos estudos sejam realizados, podendo-se testar diferentes ativos bem como alterando a composição da nanopartícula afim de se reduzir a citotoxicidade

Within the area of nanotechnology, the drug delivery system has been widely used, whose objective is to provide greater effectiveness of pharmaceutical active ingredients, which may range from a more selective distribution within the organism to the rate at which the molecules will be released and/or the attenuation of adverse effects caused. To achieve this, the active ingredients are encapsulated in nanostructures, which may be synthetic or natural in nature. Among the promising nanocarriers are cubosomes, which are complex nanostructures capable of encapsulating both hydrophilic and hydrophobic active ingredients. The objective of this project was to study the encapsulation of antineoplastic drugs in drug delivery systems against cell lines, also investigating the structural changes undergone by the cubosomes and the synergistic effects ofthe drugs, namely: doxorubicin, cisplatin, vemurafenib and curcumin. The methodologies used to elucidate the effect of drug combinations, the structuring of the nanoparticle and its cytotoxicity were: post-exposure cell viability studies, dynamic light scattering, zeta potential, nanoparticle tracking analysis, small angle x-rays scattering, transmission electron cryomicroscopy, encapsulation efficiency and release assay. Initially, the drugs were tested alone and in pairs, using five cell lines, in order to promote a design for future trials. Based on these results, it was decided to maintain two cell lines, HeLa, as a representative oftumor tissues, and HaCat, a model ofhealthy tissue, due to their lower resistance. Regarding the combinations between the drugs, it can be observed that all the pairs formed presented synergistic results in the tumor lineage, with the combination of curcumin and vemurafenib being maintained for the following tests. Cubosomes were efficiently synthesized, being produced in the absence of drugs as well as containing curcumin and vemurafenib. The nanoparticles varied in diameter between 189 ± 3 nm and 224 ± 2 nm, with the PDI being between 0.08 and 0.25. The conformation ofthe cubosome was confirmed through transmission electron cryomicroscopy and small angle x-rays scattering, where a characteristic structure of Pn3m was determined. For encapsulation efficiency, values varied between 79% encapsulation for curcumin and 72% for vemurafenib, when used alone. ln the case of double encapsulation, the values converted to 63% and 53% for curcumin and vemurafenib, respectively. The release of drugs from the interior of the nanoparticle ranged between 1500, 480 and 420 minutes for the curcumin, vemurafenib and cubosomes with curcumin + vemunafenib, respectively. Cytotoxicity tests demonstrated that concentrations of 0.01 and 0.03 mg/mL were capable of promoting viability above 70%, however, using these proportions it was not possible to observe significant results. Finally, the system proved to be stable and homogeneous, being able to promote the encapsulation of drugs both singly and in pairs and, although the quantity of drugs was not enough to cause changes to the cellular system, the execution of this work opens doors for new studies are carried out, with the possibility oftesting different active ingredients as well as changing the composition of the nanoparticle in order to reduce cytotoxicity

Novos Biomarcadores Cardiovasculares em Pacientes com Câncer de Mama Submetidas a Quimioterapia à Base de Doxorrubicina / New Cardiovascular Biomarkers in Breast Cancer Patients Undergoing Doxorubicin-Based Chemotherapy

Resumo Fundamento As doenças cardiovasculares (DCV) são relevantes para o manejo do tratamento do câncer de mama, uma vez que um número significativo de pacientes desenvolve essas complicações após a quimioterapia. Objetivo Este estudo teve como objetivo avaliar novos biomarcadores cardiovasculares, sendo eles CXCL-16 (ligante de motivo C-X-C 16), FABP3 (proteína de ligação a ácidos graxos 3), FABP4 (proteína de ligação a ácidos graxos 4), LIGHT (membro da superfamília do fator de necrose tumoral 14/TNFS14), GDF-15 (fator de crescimento/diferenciação 15) , sCD4 (forma solúvel de CD14) e ucMGP (matriz Gla-proteína não carboxilada) em pacientes com câncer de mama tratadas com doxorrubicina (DOXO). Métodos Este estudo de caso-controle foi realizado em uma clínica oncológica, incluindo 34 mulheres com diagnóstico de câncer de mama tratadas com quimioterapia com DOXO e 34 mulheres controle, sem câncer ou DCV. Os marcadores foram determinados imediatamente após o último ciclo de quimioterapia. O nível de significância estatística adotado foi de 5%. Resultados O grupo com câncer de mama apresentou níveis mais elevados de GDF-15 (p<0,001), enquanto os indivíduos controle apresentaram níveis mais elevados de FABP3 (p=0,038), FABP4 (p=0003), sCD14 e ucMGP (p<0,001 para ambos). Correlações positivas foram observadas entre FABPs e IMC no grupo com câncer. Conclusão GDF15 é um biomarcador emergente com potencial aplicabilidade clínica neste cenário. FABPs são proteínas relacionadas à adiposidade, potencialmente envolvidas na biologia do câncer de mama. sCD14 e ucMGP estão envolvidos na calcificação inflamatória e vascular. Acima de tudo, a avaliação destes novos biomarcadores cardiovasculares pode ser útil no tratamento da quimioterapia do câncer de mama com DOXO.

Abstract Background Cardiovascular diseases (CVDs) are relevant to the management of breast cancer treatment since a substantial number of patients develop these complications after chemotherapy. Objective This study aims to evaluate new cardiovascular biomarkers, namely CXCL-16 (C-X-C motif ligand 16), FABP3 (fatty acid binding protein 3), FABP4 (fatty acid binding protein 4), LIGHT (tumor necrosis factor superfamily member 14/TNFS14), GDF-15 (Growth/differentiation factor 15), sCD4 (soluble form of CD14), and ucMGP (uncarboxylated Matrix Gla-Protein) in breast cancer patients treated with doxorubicin (DOXO). Methods This case-control study was conducted in an oncology clinic that included 34 women diagnosed with breast cancer and chemotherapy with DOXO and 34 control women without cancer and CVD. The markers were determined immediately after the last cycle of chemotherapy. The statistical significance level adopted was 5%. Results The breast cancer group presented higher levels of GDF-15 (p<0.001), while control subjects had higher levels of FABP3 (p=0.038), FABP4 (p=0003), sCD14, and ucMGP (p<0.001 for both). Positive correlations were observed between FABPs and BMI in the cancer group. Conclusion GDF15 is an emerging biomarker with potential clinical applicability in this scenario. FABPs are proteins related to adiposity, which are potentially involved in breast cancer biology. sCD14 and ucMGP engage in inflammatory and vascular calcification. The evaluation of these novel cardiovascular biomarkers could be useful in the management of breast cancer chemotherapy with DOXO.

Can pumpkin save us of doxorubicin induced cardiotoxicity? / ¿Puede la calabaza salvarnos de la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina?

SUMMARY: Doxorubicin (DOX) is one of the drugs necessary for the treatment of the 10 most common types of cancer. The leading adverse effect limiting clinical use of DOX is cardiotoxicity. Given that literature data indicate a protective role of carotenoids in doxorubicin-induced toxicity, in our study we compared the cardioprotective effect of a mixture of pumpkin carotenoids and a commercially available antioxidant preparation. Animals were distributed in 8 groups (Control - S; NADES - N; Doxorubicin - Dox; Carotenoids - Car; CardiofortIN - CF; NADES-Doxorubicin - N-Dox; Carotenoids-Doxorubicin - Car-Dox; CardiofortIN-Doxorubicin - CF-Dox). Histological sections were stained with the hematoxylin-eosin (HE) and analyzed for the presence of myocardial damage by doxorubicin damage score (DDS). From the heart tissue homogenate were determined the intensity of lipid peroxidation and specific antioxidative enzyme activity (superoxide dismutase; catalase; glutathione S-transferase; glutathione peroxidase). In Car-DOX and CF-DOX groups, lipid peroxidation is significantly reduced compared to DOX group. Pretreatment of animals with carotenoids and in lesser extent with CardiofortIN led to higher antioxidative enzymes activity, compared to DOX group. Pretreated with carotenoids, only 50 % of animals had some degree of myocardial damage, and no animals had extensive damage. CardiofortIN pretreatment showed less protective effect. Pretreatment with carotenoid extract, reduced DDS significantly, so Car-DOX group has changes equivalent to mild myocardial damage. Although CardiofortIN pretreatment lowered DDS score values, animals still had moderate level of myocardium damage. This in vivo study and its findings indicate that carotenoids extracted from pumpkin may be a promising cardioprotective agent against doxorubicin induced cardiotoxicity, at least in part mediated through inhibition of DOX-induced oxidative stress.

La doxorrubicina (DOX) es uno de los fármacos necesarios para el tratamiento de los 10 tipos más comunes de cáncer. El principal efecto adverso que limita el uso clínico de DOX es la cardiotoxicidad. Debido a que los datos de la literatura indican un papel protector de los carotenoides en la toxicidad inducida por doxorrubicina, en nuestro estudio comparamos el efecto cardioprotector de una mezcla de carotenoides de calabaza y una preparación antioxidante disponible comercialmente. Los animales se distribuyeron en 8 grupos (Control - S; NADES - N; Doxorrubicina - Dox; Carotenoides - Car; CardiofortIN - CF; NADES-Doxorrubicina - N-Dox; Carotenoides-Doxorrubicina - Car-Dox; CardiofortIN- Doxorrubicina - CF-Dox). Las secciones histológicas se tiñeron con hematoxilina-eosina (HE) y se analizaron para detectar la presencia de daño miocárdico mediante la puntuación de daño por doxorrubicina (DDS). A partir del homogeneizado de tejido cardíaco se determinó la intensidad de la peroxidación lipídica y la actividad enzimática antioxidante específica (superóxido dismutasa, catalasa, glutatión S-transferasa, glutatión peroxidasa). En los grupos Car-DOX y CF-DOX, la peroxidación lipídica se redujo significativamente en comparación con el grupo DOX. El pre tratamiento de los animales con carotenoides y, en menor medida, con CardiofortlN condujo a una mayor actividad de las enzimas antioxidantes, en comparación con el grupo DOX. Al ser pre tratados con carotenoides, solo el 50 % de los animales tenían algún grado de daño miocárdico y ningún animal tenía daño extenso. El pre tratamiento con CardiofortIN mostró un efecto protector menor. El pre tratamiento con extracto de carotenoides redujo significativamente el DDS, por lo que el grupo Car-DOX mostró cambios equivalentes a un daño miocárdico leve. Aunque el pre tratamiento con CardiofortIN redujo los valores de la puntuación DDS, los animales aún tenían un nivel moderado de daño al miocardio. Este estudio in vivo y sus hallazgos indican que los carotenoides extraídos de la calabaza pueden ser un agente cardioprotector prometedor contra la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina, al menos en parte mediada por la inhibición del estrés oxidativo inducido por DOX.

Linfoma de células B de alto grado de malignidad con morfología blastoide durante el embarazo: reporte de un caso / High-grade malignant B-Cell lymphoma with blastoid during pregnancy: a case report

Resumen ANTECEDENTES: Durante el embarazo es más común el linfoma de Hodking que el no Hodking; afecta, en promedio, a mujeres de 30 años (18-44 años) y más. Suele diagnosticarse alrededor de las 28 semanas de embarazo y está documentado que puede llegarse al término. Los esquemas de tratamiento pueden iniciarse en el posparto inmediato o, incluso, antes. La incidencia mundial del linfoma no Hodking es de 0.8 por cada 100,000 mujeres; se desconoce la supervivencia durante el embarazo. CASO CLINICO: Paciente de 34 años, con antecedentes obstétricos de tres embarazos, una cesárea y un aborto y el embarazo actual en curso de las 29 semanas, referida de la ciudad de Colima debido a un reporte de BI-RADS 3 en el ultrasonido de mama y un nódulo mamario palpable, con evidencia de múltiples tumoraciones en la zona hepática, esplénica y peripancreática. La biopsia tomada de las zonas de la lesión reportó: linfoma de células B de alto grado de malignidad, con morfología blastoide y expresión de C-MYC y BCL2. Además, la paciente se encontró con: anemia, dolor abdominal, múltiples nódulos hepáticos y adenopatías abdominales. Se decidió la interrupción del embrazo a las 30 semanas, con la obtención de un recién nacido, sin complicaciones. Enseguida se inició el tratamiento con rituximab-etopósido-prednisolona-vincristina-ciclofosfamida-doxorrubicina (R-EPOCH) con adecuada adaptación por la paciente. CONCLUSION: Puesto que la información bibliográfica de linfoma y embarazo es escasa el caso aquí reportado es relevante por su aporte. La atención multidisciplinaria favorecerá siempre el pronóstico de las pacientes.

Abstract BACKGROUND: Hodking's lymphoma is more common during pregnancy than non-Hodking's lymphoma; it affects, on average, women aged 30 years (18-44 years) and older. It is usually diagnosed around 28 weeks of pregnancy and is documented to be carried to term. Treatment regimens can be initiated in the immediate postpartum period or even earlier. The worldwide incidence of non-Hodking's lymphoma is 0.8 per 100,000 women; survival during pregnancy is unknown. CLINICAL CASE: 34-year-old patient, with obstetric history of three pregnancies, one cesarean section and one abortion and the current pregnancy in progress at 29 weeks, referred from the city of Colima due to a report of BI-RADS 3 on breast ultrasound and a palpable breast nodule, with evidence of multiple tumors in the hepatic, splenic and peripancreatic area. Biopsy taken from the lesion areas reported: high grade malignant B-cell lymphoma, with blastoid morphology and expression of C-MYC and BCL2. In addition, the patient was found to have: anemia, abdominal pain, multiple hepatic nodules and abdominal adenopathies. It was decided to terminate the pregnancy at 30 weeks, with the delivery of an uncomplicated newborn. Rituximab-Etoposide, Prednisone, Vincristine, Cyclophosphamide, and Doxorubicin (R-EPOCH) therapy was started immediately with adequate adaptation by the patient. CONCLUSION: Since bibliographic information on lymphoma and pregnancy is scarce, the case reported here is relevant for its contribution. Multidisciplinary care will always favor the prognosis of patients.

Efeito Cardioprotetor da Suplementação Materna com Resveratrol sobre a Toxicidade Induzida por Doxorrubicina em Cardiomiócitos de Neonatos / Cardioprotective Effect of Maternal Supplementation with Resveratrol on Toxicity Induced by Doxorubicin in Offspring Cardiomyocytes

Resumo Fundamento A doxorrubicina (DOX) é frequentemente usada para tratar muitos tipos de cânceres, apesar da cardiotoxicidade dose-dependente. Como alternativa, o resveratrol é um polifenol que tem demonstrado efeitos cardioprotetores em vários modelos de disfunção cardíaca. Objetivo Este estudo investigou se o tratamento com resveratrol em ratas gestantes protege contra toxicidade induzida por doxorrubicina em cardiomiócitos da ninhada. Métodos Ratas Wistar (n-8) receberam sresveratrol como suplemento alimentar durante a gestação. No nascimento da ninhada, os corações (9-11) foram usados para se obter a cultura primária de cardiomiócitos. A cardiotoxicidade induzida por DOX e os efeitos da suplementação com resveratrol foram avaliados por marcadores de stress oxidativo, tais como oxidação da diclorofluoresceína diacetato, diminuição da atividade de enzimas antioxidantes, e oxidação do teor total de grupos sulfidrila, além da avaliação da viabilidade celular, geração de danos ao DNA, bem como a resposta de reparo aos danos ao DNA. Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados Os cardiomiócitos de neonatos de ratas que receberam suplemento resveratrol apresentaram um aumento (p <0,01) na viabilidade das células, e diminuição (p <0,0001) de células apoptóticas/necróticas após o tratamento com DOX, o que está correlacionado às atividades de enzimas antioxidantes e produção de diclorofluoresceína. Além disso, o resveratrol protegeu os cardiomiócitos de danos ao DNA induzidos por DOX, apresentando uma diminuição (p <0,05) nas quebras de DNA induzidas por stress oxidativo, avaliadas pela atividade de enzimas reparadoras do DNA endonuclease III e formamidopirimidina glicosilase. A suplementação com resveratrol aumentou (p <0,05) a expressão da proteína reparadora Sirt6 nos cardiomiócitos dos filhotes. Conclusão Essa pesquisa indica que a suplementação com resveratrol durante o período gestacional tem um efeito cardioprotetor no coração da ninhada contra a toxicidade induzida por DOX, o que pode se dever a sua função antioxidante, e o aumento na resposta de danos ao DNA.

Abstract Background Doxorubicin (DOX) is frequently used to treat many types of cancers, despite its dose-dependent cardiotoxicity. Alternatively, resveratrol is a polyphenol that has shown useful cardioprotective effects in many heart dysfunction models. Objective This study investigated whether resveratrol treatment in pregnant rats protects against doxorubicin-induced toxicity in offspring cardiomyocytes. Methods Wistar rats (n=8) were supplemented with dietary resveratrol during pregnancy. Upon the offspring's birth, hearts (9-11) were used to obtain the primary culture of cardiomyocytes. DOX-induced cardiotoxicity and the effects of resveratrol supplementation were evaluated by oxidative stress markers, such as dichlorofluorescein diacetate oxidation, decrease in the activity of antioxidant enzymes, and oxidation of total sulfhydryl content, in addition to cell viability evaluation, DNA damage generation, and DNA damage repair response. A value of p<0.05 was considered statistically significant. Results Neonatal cardiomyocytes from resveratrol supplemented rats exhibiting an increase (p<0.01) in cell viability and lower (p<0.0001) apoptotic/necrotic cells after DOX treatment, which correlates with the activities of antioxidant enzymes and dichlorofluorescein production. Moreover, resveratrol protected cardiomyocytes from DOX-induced DNA damage, showing a decrease (p<0.05) in DNA breaks induced by oxidative stress, evaluated by the activity of DNA-repair enzymes endonuclease III and formamidopyrimidine glycosylase. Supplementation with resveratrol increased (p<0.05) the expression of the repair protein Sirt6 in the cardiomyocytes of the pups. Conclusion This research indicates that supplementation with resveratrol during the gestational period has a notable cardioprotective effect on the offspring's heart against DOX-induced toxicity, which may well be due to its antioxidant function, and the increase in the DNA damage repair response.

Decrease of the DXR-induced genotoxicity and nongenotoxic effects of Theobroma cacao revealed by micronucleus assay / Diminuição da genotoxicidade induzida por DXR e efeitos não genotóxicos de Theobroma cacao revelados pelo ensaio de micronúcleo

This study evaluated the genotoxicity of lyophilized glycolic extract of Theobroma cacao Linné seeds (TCL), using the micronucleus assay in bone marrow of mice. The interaction between TCL and doxorubicin (DXR) was also analyzed. Experimental groups were evaluated 24-48 h after treatment with N-Nitroso-N-ethylurea (NEU: 50 mg/kg), DXR (5 mg/kg), NaCl (145 mM), TCL (0.5-2 g/kg), and TCL (2 g/kg) in combination with DXR (antigenotoxic assays). Analysis of micronucleated polychromatic erythrocytes (MNPCEs) showed no significant differences between all the treatment doses of TCL and NaCl control. Mice experimentally treated with DXR and NEU significantly induced MNPCEs. However, a significant reduction of MNPCEs was also observed when TCL was administered in combination with the chemotherapeutic agent DXR. The analysis of the PCE/NCE ratio revealed no significant differences between the NaCl control, all doses of TCL, and DXR. However, there were significant differences in the PCE/NCE ratio between positive NEU control and all other treatments. The PCE/NCE ratio observed after treatment with TCL and DXR showed significant differences and intermediate values to controls (NaCl and NEU). This study suggests absence of genotoxicity and cytotoxicity of TCL, regardless of dose, sex, and time. TCL reduced genotoxic effects induced by DXR, suggesting potential antigenotoxic effects.(AU)

Este estudo avaliou a genotoxicidade do extrato glicólico liofilizado de sementes de Theobroma cacao Linné (TCL), usando o ensaio do micronúcleo em medula óssea de camundongos. A interação entre TCL e doxorrubicina (DXR) foi também analisada. Grupos experimentais foram avaliados 24-48 h após tratamento com N-Nitroso-N-etilureia (NEU: 50 mg/kg), DXR (5 mg/kg), NaCl (145 mM), TCL (0,5-2 g/kg), e TCL (2 g/kg) em combinação com DXR (ensaio antigenotóxico). As análises de eritrócitos policromáticos micronucleados (EPCMNs) não mostraram diferenças significantes entre todas as doses de tratamento do TCL e o controle NaCl. Camundongos experimentalmente tratados com DXR e NEU induziram significativamente EPCMNs. Contudo, uma redução significante de EPCMNs foi também observada quando TCL foi administrada em combinação com o agente quimioterapêutico DXR. As análises da relação EPC/ENC (eritrócito policromático/eritrócito normocromático) revelaram ausência de diferenças significantes entre o controle NaCl, todas as doses de TCL e DXR. Contudo, houve diferenças significantes na relação EPC/ENC entre o controle positivo NEU e todos os outros tratamento. A relação ECP/ENC observada após o tratamento com TCL e DXR mostrou diferenças significantes e valores intermediários aos controles (NaCl e NEU). Este estudo sugere ausência de genotoxicidade e citotoxicidade de TCL, independentemente da dose, sexo e tempo. TCL reduziu os efeitos genotóxicos induzidos por DXR, sugerindo potencial efeitos antigenotóxicos.(AU)

Os Efeitos da Doxorrubicina na Biossíntese e no Metabolismo do Heme em Cardiomiócitos / Effects of Doxorubicin on Heme Biosynthesis and Metabolism in Cardiomyocyte

Resumo Fundamento A doxorrubicina está associada à cardiotoxicidade e à morbidade cardíaca tardia. O heme está relacionado ao stress oxidativo celular. Entretanto, sua regulação específica em cardiomiócitos sob os efeitos de doxorrubicina ainda não foi documentada. Objetivo Nosso objetivo é avaliar as alterações de enzimas limitantes de velocidade no caminho metabólico do heme sob o efeito de doxorrubicina. Métodos Cardiomiócitos H9c2 com doxorrubicina em concentrações diferentes (1, 2, 5, 10μM respectivamente). Os testes de PCR em tempo real e Western Blot foram usados para determinar a expressão de proteína e mRNA para quatro enzimas cruciais (ALAS1, ALAS2, HOX-1, e HOX-2) que regulam o metabolismo do heme celular, e os níveis de heme foram detectados por ELISA. Um p<0,01 foi considerado significativo. Resultados Observamos um padrão com alteração dependendo da dose nos níveis de heme nas células H9c2 com o nível mais alto na concentração de 5μM de doxorrubicina, o que ocorreu sincronicamente com o nível mais alto de regulação para cima de ALAS1, bem como as enzimas degenerativas HOX-1 e HOX-2 na expressão de proteína e mRNA. Em contraste, observamos que a ALAS2 foi regulada para baixo gradualmente, inversamente proporcional às concentrações de doxorrubicina. Conclusão O aumento da expressão de ALAS1 pode ter um papel na elevação do nível do heme quando o cardiomiócito H9c2 for exposto à doxorrubicina, e pode ser um alvo terapêutico para a toxicidade miocárdica induzida por doxorrubicina. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(2):315-322)

Abstract Background Doxorubicin is associated with cardiotoxicity and late cardiac morbidity. Heme is related to cellular oxidative stress. However, its specific regulation in cardiomyocytes under doxorubicin effects has not yet been documented. Objective This study seeks to evaluate the changing profiles of rate-limiting enzymes in the heme metabolism pathway under the effect of doxorubicin. Methods H9c2 cardiomyocytes were incubated with doxorubicin at different concentrations (1,2,5,10μM respectively). The real-time PCR and Western Blot were used to determine the mRNA and protein expression for four pivotal enzymes (ALAS1, ALAS2, HOX-1, and HOX-2) regulating cellular heme metabolism, as well as the levels of heme were detected by ELISA. p<0.01 was considered significant. Results This study observed a dose-dependent changing pattern in heme levels in H9c2 cells with the highest level at the 5μM concentration for doxorubicin, which occurred synchronously with the highest upregulation level of ALAS1, as well as the degradative enzymes, HOX-1, and HOX-2 in mRNA and protein expression. By contrast, ALAS2, contrary to the increasing concentrations of doxorubicin, was found to be progressively down-regulated. Conclusion The increase in ALAS1 expression may play a potential role in the heme level elevation when H9c2 cardiomyocyte was exposed to doxorubicin and may be a potential therapeutic target for doxorubicin-induced myocardial toxicity. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(2):315-322)

Decrease of the DXR-induced genotoxicity and nongenotoxic effects of Theobroma cacao revealed by micronucleus assay / Diminuição da genotoxicidade induzida por DXR e efeitos não genotóxicos de Theobroma cacao revelados pelo ensaio de micronúcleo

This study evaluated the genotoxicity of lyophilized glycolic extract of Theobroma cacao Linné seeds (TCL), using the micronucleus assay in bone marrow of mice. The interaction between TCL and doxorubicin (DXR) was also analyzed. Experimental groups were evaluated 24-48 h after treatment with N-Nitroso-N-ethylurea (NEU: 50 mg/kg), DXR (5 mg/kg), NaCl (145 mM), TCL (0.5-2 g/kg), and TCL (2 g/kg) in combination with DXR (antigenotoxic assays). Analysis of micronucleated polychromatic erythrocytes (MNPCEs) showed no significant differences between all the treatment doses of TCL and NaCl control. Mice experimentally treated with DXR and NEU significantly induced MNPCEs. However, a significant reduction of MNPCEs was also observed when TCL was administered in combination with the chemotherapeutic agent DXR. The analysis of the PCE/NCE ratio revealed no significant differences between the NaCl control, all doses of TCL, and DXR. However, there were significant differences in the PCE/NCE ratio between positive NEU control and all other treatments. The PCE/NCE ratio observed after treatment with TCL and DXR showed significant differences and intermediate values to controls (NaCl and NEU). This study suggests absence of genotoxicity and cytotoxicity of TCL, regardless of dose, sex, and time. TCL reduced genotoxic effects induced by DXR, suggesting potential antigenotoxic effects.

Este estudo avaliou a genotoxicidade do extrato glicólico liofilizado de sementes de Theobroma cacao Linné (TCL), usando o ensaio do micronúcleo em medula óssea de camundongos. A interação entre TCL e doxorrubicina (DXR) foi também analisada. Grupos experimentais foram avaliados 24-48 h após tratamento com N-Nitroso-N-etilureia (NEU: 50 mg/kg), DXR (5 mg/kg), NaCl (145 mM), TCL (0,5-2 g/kg), e TCL (2 g/kg) em combinação com DXR (ensaio antigenotóxico). As análises de eritrócitos policromáticos micronucleados (EPCMNs) não mostraram diferenças significantes entre todas as doses de tratamento do TCL e o controle NaCl. Camundongos experimentalmente tratados com DXR e NEU induziram significativamente EPCMNs. Contudo, uma redução significante de EPCMNs foi também observada quando TCL foi administrada em combinação com o agente quimioterapêutico DXR. As análises da relação EPC/ENC (eritrócito policromático/eritrócito normocromático) revelaram ausência de diferenças significantes entre o controle NaCl, todas as doses de TCL e DXR. Contudo, houve diferenças significantes na relação EPC/ENC entre o controle positivo NEU e todos os outros tratamento. A relação ECP/ENC observada após o tratamento com TCL e DXR mostrou diferenças significantes e valores intermediários aos controles (NaCl e NEU). Este estudo sugere ausência de genotoxicidade e citotoxicidade de TCL, independentemente da dose, sexo e tempo. TCL reduziu os efeitos genotóxicos induzidos por DXR, sugerindo potencial efeitos antigenotóxicos.

Exercício Aeróbio e Função Cardíaca de Murinos Expostos à Doxorrubicina: uma Metanálise / Aerobic Exercise and Cardiac Function of Murines Exposed to Doxorubicin: a Meta-Analysis

Resumo Fundamento: A cardiotoxicidade pode ser uma consequência do tratamento com doxorrubicina (DOX). Objetivos: Verificar o efeito do exercício aeróbio na prevenção da disfunção cardíaca de murinos expostos à DOX. Método: Uma busca abrangente foi realizada em nove bases de dados, em dezembro de 2017. Estudos que avaliaram a função cardíaca de murinos expostos à DOX foram incluídos. O nível de significância adotado foi de 5%. Resultados: Na comparação entre 230 murinos submetidos a exercício aeróbio mais DOX e 222 controles (tratados somente com DOX), a fração de encurtamento mostrou uma melhora de 5,33% a favor do grupo experimental (p = 0,0001). A pressão desenvolvida no ventrículo esquerdo também mostrou um aumento de 24,84 mmHg a favor do grupo de 153 murinos que realizaram exercício em comparação com o grupo controle de 166 murinos (p = 0,00001). Conclusão: Estudos pré-clínicos incluídos nesta metanálise indicaram que o exercício é uma boa estratégia não farmacológica para preservar a função cardíaca pós-DOX.

Abstract Background: Cardiotoxicity may be a consequence of treatments with doxorubicin (DOX). Objectives: To investigate the effect of aerobic exercise on the prevention of cardiac dysfunction in murines exposed to DOX. Method: A comprehensive search was conducted in 9 databases in December 2017. Studies that evaluated the cardiac function of murines exposed to DOX were included. The significance level adopted was 5%. Results: In a comparison between 230 murines that underwent aerobic exercise plus DOX treatment and 222 control murines (DOX treatment only), fractional shortening showed an improvement of 5.33% in favor of the experimental group (p = 0.00001). Left ventricle developed pressure also showed an increase of 24.84 mm Hg in favor of the group of 153 murines that performed exercise in comparison to the control group of 166 murines (p = 0.00001). Conclusion: Preclinical studies included in this meta-analysis indicated that exercise is a good nonpharmacological strategy for preserving post-DOX cardiac function.

Avaliação do potencial quimioprotetor do fruto de Psidium guajava contra os efeitos genotóxicos da doxorrubicina / Evaluation of Psidium guajava fruit chemoprotective against the genotoxic effects of doxorubicin

Resumo Introdução A goiaba é um fruto amplamente utilizado como alimento e é considerada planta medicinal em países tropicais e subtropicais. Pesquisas têm mostrado que o fruto contém constituintes químicos com abrangente uso clínico. Além disso, a maior parte das substâncias utilizadas no tratamento contra câncer foi isolada a partir de produtos naturais. Objetivo Avaliar o potencial citotóxico, mutagênico, antimutagênico e quimioprotetor da fruta liofilizada de Psidium guajava, a goiaba, in vivo. Método A citotoxicidade, a mutagenicidade e a antimutagenicidade foram avaliadas em três diferentes dosagens (0,625, 1,25 e 2,50 g/kg) de goiaba. Resultados Os resultados mostraram que a goiaba não apresentou atividade citotóxica e mutagênica no ensaio de micronúcleo em sangue periférico e que não houve alterações nos valores de ALT e AST, indicando ausência de toxicidade hepática. Nos animais tratados com a goiaba, a dose de 0,625 mg/kg significativamente reduziu os danos induzidos pela doxorrubicina. Conclusão Esses resultados mostraram que o consumo de goiaba é seguro e capaz de proteger o material genético de alterações genômicas.

Abstract Background Guava is a fruit widely used as food and is considered a medicinal plant in the tropical and subtropical countries. Scientific research has shown that the fruit contains chemical constituents with comprehensive clinical use. In addition, most of the substances used in cancer treatment have been isolated from natural products. Objective To evaluate the cytotoxic, mutagenic, antimutagenic, and chemoprotective potential of the freeze-dried fruit of Psidium guajava, guava, in vivo. Method Cytotoxicity, mutagenicity, and antimutagenicity were evaluated in three different dosages (0.625, 1.25, 2.50 g/kg) of guava. Results The results show that guava does not present cytotoxic 2 and mutagenic activity in the micronucleus assay in peripheral blood and there were no alterations in ALT and AST values showing the absence of hepatic toxicity. In animals treated with guava, the dose of 0.625 mg/kg significantly reduced the damage induced by doxorubicin. Conclusion These results show that guava consumption is safe as it is also capable of protecting the genetic material from changes.

Cardiotoxicidad en una Cohorte de pacientes con Diagnóstico de Cáncer de Mama que Recibieron Quimioterapia con Antraciclinas. Seguimiento a 12 años / Cardiotoxicity in a Cohort of Patients Diagnosed with Breast Cancer Who Received Anthracycline Chemotherapy. 12-year follow-up

Introducción: Los esquemas de quimioterapia en el tratamiento de cáncer de mama incluyen Antraciclinas con una efectividad de respuesta alta, sin embargo en algunos casos el potencial efecto terapéutico se ve limitado por la Cardiomiopatía Inducida por Antraciclinas (CIPA).El objetivo del estudio fue establecer la prevalencia longitudinal de esta entidad. Métodos:Este estudiolongitudinalfue realizado en el Instituto Oncológico Nacional "Dr.Juan Tanca Marengo" -SOLCA-Guayaquil. El período de exposición fue abril a diciembredel 2008,laobservación terminó enjunio 2020.Seincluyó mujeres con cáncer de mama, en tratamiento con antraciclinas, clasificadas por riesgo Cardiovascular de Framingham Bajo (A), moderado (B) y alto (C).Se midió lasalteraciones electrocardiográficas (AEKG) basales, a las 6 y 24 horas.Desarrollo de CIPA en seguimiento a 12 años.La muestra fue no probabilística tipo censo. Se utiliza estadística descriptivacon Intervalo de confianza para proporciones. Resultados: Ingresaron al estudio 50 casos son AEKG. El desarrollo de AEKG a 6 horas en 18/50 casos (36% IC95% 34.1-37.9%), estas AEKG persistieron hasta las 24 horas. Las AEKG se presentaron en un 18.5% en mujeres con Riesgo A, 52.4% enRiesgo B y 100%en Riesgo C. El desarrollo de CIPA a12 años fue de 3.6% (2.3-4.9%) en CIPA-Subaguda y de 7.1% (5.3-9.0%)en CIPA crónica. CIPA Subaguda+ crónica 10.7% (8.6-12.9%). Conclusiones: los eventos de cardiotoxicidad aguda fueron detectados por AEKG,en el seguimiento a largo plazo laCIPAsedesarrollóen un porcentaje un poco mayor a la literatura reportada.

Introduction:Chemotherapy regimens in the treatment of breast cancer include Anthracyclines with a high response effectiveness, however in some cases the potential therapeutic effect is limited by Anthracycline Induced Cardiomyopathy (CIPA). The objective of the study was to establish the longitudinal prevalence of this entity. Methods: This longitudinal, observational study was conducted at the National Oncological Institute "Dr. Juan Tanca Marengo "-SOLCA-Guayaquil. The exposure period was April to December 2008. The observation period ended on June 30, 2020. It included women> 18 years with breast cancer, treated with anthracyclines, classified by Framingham Cardiovascular Risk as Low Risk (A) , moderate risk (B) and high risk (C). Electrocardiographic abnormalities (AEKG) were measured at baseline, at 6 hours and at 24 hours and development of CIPA at 12-yearfollow-up. The sample was non-probabilistic, census type. Descriptive statistics with confidence interval for proportions are used. Results: Fifty cases entered the study are AEKG. The development of AEKG at 6 hours in 18/50 cases (36% 95% CI 34.1-37.9%),these AEKG persisted until 24 hours. AEKG were presented in 18.52% in women with Risk A, 52.38% in Risk B and 100% in Risk C. The development of CIPA at 12 years was 3.57% (2.27-4.87%) in CIPA-Subacute and 7.14 % (5.34-8.95% in chronic CIPA. Subacute + chronic CIPA 10.71% (8.55-12.88%). Conclusions: In this study it is concluded that acute cardiotoxicity events were detected by electrocardiographic changes and that in the long-term follow-up they were evident in a slightly higher percentage than that reported in the international literature.

Decrease of the DXR-induced genotoxicity and nongenotoxic effects of Theobroma cacao revealed by micronucleus assay

Abstract This study evaluated the genotoxicity of lyophilized glycolic extract of Theobroma cacao Linné seeds (TCL), using the micronucleus assay in bone marrow of mice. The interaction between TCL and doxorubicin (DXR) was also analyzed. Experimental groups were evaluated 24-48 h after treatment with N-Nitroso-N-ethylurea (NEU: 50 mg/kg), DXR (5 mg/kg), NaCl (145 mM), TCL (0.5-2 g/kg), and TCL (2 g/kg) in combination with DXR (antigenotoxic assays). Analysis of micronucleated polychromatic erythrocytes (MNPCEs) showed no significant differences between all the treatment doses of TCL and NaCl control. Mice experimentally treated with DXR and NEU significantly induced MNPCEs. However, a significant reduction of MNPCEs was also observed when TCL was administered in combination with the chemotherapeutic agent DXR. The analysis of the PCE/NCE ratio revealed no significant differences between the NaCl control, all doses of TCL, and DXR. However, there were significant differences in the PCE/NCE ratio between positive NEU control and all other treatments. The PCE/NCE ratio observed after treatment with TCL and DXR showed significant differences and intermediate values to controls (NaCl and NEU). This study suggests absence of genotoxicity and cytotoxicity of TCL, regardless of dose, sex, and time. TCL reduced genotoxic effects induced by DXR, suggesting potential antigenotoxic effects.

Resumo Este estudo avaliou a genotoxicidade do extrato glicólico liofilizado de sementes de Theobroma cacao Linné (TCL), usando o ensaio do micronúcleo em medula óssea de camundongos. A interação entre TCL e doxorrubicina (DXR) foi também analisada. Grupos experimentais foram avaliados 24-48 h após tratamento com N-Nitroso-N-etilureia (NEU: 50 mg/kg), DXR (5 mg/kg), NaCl (145 mM), TCL (0,5-2 g/kg), e TCL (2 g/kg) em combinação com DXR (ensaio antigenotóxico). As análises de eritrócitos policromáticos micronucleados (EPCMNs) não mostraram diferenças significantes entre todas as doses de tratamento do TCL e o controle NaCl. Camundongos experimentalmente tratados com DXR e NEU induziram significativamente EPCMNs. Contudo, uma redução significante de EPCMNs foi também observada quando TCL foi administrada em combinação com o agente quimioterapêutico DXR. As análises da relação EPC/ENC (eritrócito policromático/eritrócito normocromático) revelaram ausência de diferenças significantes entre o controle NaCl, todas as doses de TCL e DXR. Contudo, houve diferenças significantes na relação EPC/ENC entre o controle positivo NEU e todos os outros tratamento. A relação ECP/ENC observada após o tratamento com TCL e DXR mostrou diferenças significantes e valores intermediários aos controles (NaCl e NEU). Este estudo sugere ausência de genotoxicidade e citotoxicidade de TCL, independentemente da dose, sexo e tempo. TCL reduziu os efeitos genotóxicos induzidos por DXR, sugerindo potencial efeitos antigenotóxicos.

Pesquisa de Cardiotoxicidade em Prontuário de Paciente Submetido à Quimioterapia R-CHOP: um Estudo de Caso / Research on Cardiotoxicity in Patient Chart Submitted to R-CHOP Chemotherapy: a Case Study / Investigación de Cardiotoxicidad en Prontuario de Paciente Sometido a la Quimioterapia R-CHOP: un Estudio de Caso

Introdução: A cardiotoxicidade é um dos efeitos mais significativos no tratamento oncológico. Entre as implicações mais consideráveis, destaca-se a insuficiência cardíaca com disfunção ventricular sistólica ou diastólica. Relato do caso: Paciente do sexo feminino, 39 anos, com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, submetida à quimioterapia com rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP), que apresentou cansaço aos pequenos esforços e aumento da pressão arterial. O ecocardiograma demonstrou disfunção ventricular esquerda leve com hipocinesia difusa e redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), associadas à possível cardiomiotoxicidade da doxorrubicina. O caso foi identificado em uma pesquisa de prontuário e analisado segundo o algoritmo de Naranjo e, em seguida, foi determinada a gravidade das reações adversas cardiovasculares. Conclusão: Este estudo ressalta a importância da busca ativa de eventos cardiovasculares em prontuários de pacientes submetidos à quimioterapia cardiotóxica e do papel da farmacovigilância nesse contexto.

Introduction: Cardiotoxicity is one of the most significant effects of oncological treatment. Among the major relevant consequences, heart failure with systolic or diastolic ventricular dysfunction stands out. Case report: 39-year-old female patient with diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma who underwent rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (R-CHOP chemotherapy) and presented fatigue while exerting small efforts and increased blood pressure. The echocardiogram showed mild left ventricular dysfunction with diffuse hypokinesia and reduction of left ventricular ejection fraction (LVEF) associated with the possible cardiomyotoxicity of doxorubicin. The case was identified in a chart survey, and analyzed according to the Naranjo Algorithm, and then the severity of the adverse cardiovascular reactions was determined. Conclusion: This study highlights the importance of the active search for cardiovascular events in medical charts of patients undergoing cardiotoxic chemotherapy and the role of pharmacovigilance in this context.

Introducción: La cardiotoxicidad es uno de los efectos más significativos del tratamiento oncológico. Entre los efectos más considerables, destaca la insuficiencia cardíaca con disfunción ventricular sistólica o diastólica. Relato del caso: Paciente de 39 años con linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B que se sometieron a quimioterapia con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP). Pequeños esfuerzos y aumento de la presión arterial. El ecocardiograma mostró una disfunción ventricular izquierda leve con hipocinesia difusa y reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) asociada con la posible cardiomioxicidad de la doxorrubicina. El caso se identificó en una encuesta gráfica y se analizó de acuerdo con el algoritmo de Naranjo, y luego se determinó la gravedad de las reacciones cardiovasculares adversas. Conclusión: Este estudio destaca la importancia de la búsqueda activa de eventos cardiovasculares en los registros médicos de pacientes sometidos a quimioterapia cardiotóxica y el papel de la farmacovigilancia en este contexto.

Cardiotoxicidade nas Terapias Neoadjuvante e Adjuvante do Câncer de Mama / Cardiotoxicity in Adjuvant and Neoadjuvant Therapy for Breast Cancer / Cardiotoxicidad en Terapias de Cáncer de Mama Neoadyuvante y Adyuvante

Introdução: O câncer de mama é o mais comum entre as mulheres em todo o mundo, representando quase 25% de todos os casos de câncer. Alguns fármacos possuem características peculiares relacionadas à cardiotoxicidade. Objetivo: Analisar a incidência, as características clínicas e os fatores de risco associados à ocorrência de cardiotoxicidade em pacientes submetidas ao protocolo doxorrubicina e ciclofosfamida seguido ou não de taxanos e naquelas que realizaram o mesmo protocolo associado ao trastuzumabe. Método: Trata-se de um estudo de coorte realizado em um hospital público do Rio de Janeiro. Foram incluídas 153 pacientes que iniciaram tratamento entre os meses de setembro e novembro de 2012. A cardiotoxicidade foi definida com base nos critérios do Cardiac Review and Evaluation Committee e da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Foi calculado o risco relativo (RR), utilizando-se um intervalo de confiança (IC) de 95%. Resultados: A incidência de cardiotoxicidade foi de 17%. Observou-se queda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo em 31,3% e 52,2% das pacientes nos grupos human epidermal growth factor receptor-type 2 (HER-2) negativo e positivo, respectivamente. Foram identificados três casos de insuficiência cardíaca, sendo dois em pacientes HER-2 positivas. As pacientes que utilizaram trastuzumabe apresentaram maior risco de desenvolver cardiotoxicidade (RR=3,53; IC 95%: 1,84-6,79) em comparação com as mulheres do grupo HER-2 negativo. Conclusão:Foi possível verificar a ocorrência de casos de cardiotoxicidade em ambos os grupos com maior incidência para o grupo HER-2 positivo.

Introduction: Breast cancer is the most common among women worldwide, accounting for almost 25% of all cancer cases. Some drugs have a peculiar characteristic related to cardiotoxicity. Objective: Analyze the incidence, clinical characteristics and risk factors associated with cardiotoxicity in patients undergoing protocol doxorubicin and cyclophosphamide followed or not by taxanes and in those who underwent the same protocol associated with trastuzumab. Method: Cohort study conducted in a public hospital in Rio de Janeiro. 153 patients were included between September and November 2012. Cardiotoxicity was defined based on the criteria of the Cardiac Review and Evaluation Committee and the Brazilian Society of Cardiology. The relative risk (RR) was calculated using a 95% confidence interval (CI). Results: The incidence of cardiotoxicity was 17%. Left ventricular ejection fraction decreased in 31.3% and 52.2% of the patients in the negative and positive human epidermal growth factor receptor-type 2 (HER-2) groups, respectively. Three cases of heart failure were identified, two in HER-2 positive patients. Patients using trastuzumab had a higher risk of developing cardiotoxicity (RR=3.53; CI 95%: 1.84-6.79) compared to women in the HER-2 negative group. Conclusion: It was possible to verify the occurrence of cases of cardiotoxicity in both groups with higher incidence for the HER-2 positive group.

Introducción: El cáncer de mama es el más común entre las mujeres en todo el mundo, y representa casi el 25% de todos los casos de cáncer. Algunos medicamentos tienen característica peculiar relacionada con la cardiotoxicidad. Objetivo: Analizar la incidencia, las características clínicas y los factores de riesgo asociados con la cardiotoxicidad en pacientes sometidos al protocolo doxorrubicina y ciclofosfamida seguidos o no por taxanos y en aquellos que se sometieron al mismo protocolo asociado con trastuzumab. Método: Este es un estudio de cohorte realizado en un hospital público en Río de Janeiro. Se incluyeron 153 pacientes que comenzaron el tratamiento entre septiembre y noviembre de 2012. La cardiotoxicidad se definió según los criterios del Comité de Revisión y Evaluación Cardíaca y la Sociedad Brasileña de Cardiología. El riesgo relativo (RR) se calculó utilizando un intervalo de confianza (IC) del 95%. Resultados: La incidencia de cardiotoxicidad fue del 17%. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuyó en el 31,3% y el 52,2% de los pacientes en los grupos human epidermal growth factor receptor-type 2 (HER-2) negativo y positivo, respectivamente. Se identificaron tres casos de insuficiencia cardíaca, dos en pacientes con HER-2 positivo. Los pacientes que usaban trastuzumab tenían un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad (RR=3,53; IC 95%: 1,84-6,79) en comparación con las mujeres en el grupo negativo HER-2. Conclusión: Fue posible verificar la aparición de casos de cardiotoxicidad en ambos grupos con mayor incidencia para el grupo HER-2 positivo.

Hypoxia-inducible factor HIF-1α modulates drugs resistance in colon cancer cells / Factor inducible por hipoxia HIF-1α modula la resistencia a drogas en células de cáncer de colon

Abstract Introduction: Drug resistance mechanisms may be associated with decreased cell death and its induction may depend on the response to oxidative stress caused by hypoxia. The correlation between hypoxia-inducible factor HIF-1α, the number of reactive oxygen species and their effect on cell survival has not yet been evaluated. Objective: The purpose of this study was to evaluate the effect of HIF-1α activity and reactive oxygen species (ROS) accumulation in apoptosis of colon cancer cells. Materials and methods: HT29 colon cancer cells were treated with Cobalt(II) chloride (CoCl2) or doxorubicin and the activity of HIF-1α was determined by ELISA assay. ROS were determined using fluorescence probe carboxy-H2DFFDA. Apoptosis was assessed by caspase-3 activation analysis, and PUMA and BAX mRNA levels by qRT-PCR. The reduction of the antiapoptotic effect due to hypoxia was attenuated by use of the endonuclease APE-1 (E3330) inhibitor. The endonuclease E3330 APE-1 inhibitor allowed evaluating the effect of ROS generated by doxorubicin and CoCl2 on apoptosis. Results: Chemical hypoxia in combination with doxorubicin is an oxidative stressor in HT29 cells and induces a reduction in the apoptotic process in a time-dependent manner. Conclusion: Resistance to hypoxia and doxorubicin-mediated cell death could be controlled by a mechanism related to the activity of HIF-1α and the amount of reactive oxygen species generated.

Resumen Introducción. Los mecanismos de resistencia a drogas podrían asociarse con disminución en la muerte celular y su inducción podría depender de la respuesta al estrés oxidativo que origina la hipoxia. La correlación entre factor inducible por hipoxia HIF-1α, cantidad de especies reactivas de oxígeno y su efecto sobre la supervivencia celular aún no ha sido evaluada. Objetivo. Evaluar el efecto de la inducción de la actividad de HIF-1α y la cantidad de especies reactivas de oxígeno sobre la apoptosis en células de cáncer de colon. Materiales y métodos. Células de cáncer de colon HT29 fueron tratadas con cloruro de cobalto (CoCl2) o doxorrubicina; la actividad de HIF-1α se evaluó por ELISA. Las especies reactivas de oxígeno fueron determinadas con sonda fluorescente carboxi-H2DFFDA. La apoptosis fue evaluada por la actividad de caspasa-3 y los niveles de mRNA de los genes proapoptóticos PUMA y BAX por qRT-PCR. El inhibidor de la endonucleasa APE-1 E3330 permitió evaluar el efecto de las especies reactivas de oxígeno generadas por doxorubicina y CoCl2 sobre la apoptosis. Resultados. La hipoxia química combinada + doxorubicina es estresor oxidativo en células HT29 e induce una reducción en el proceso apoptótico de manera tiempo dependiente. Conclusión. La resistencia a la muerte celular mediada por hipoxia y doxorubicina podría estar controlada por un mecanismo relacionado con la actividad de HIF-1α y la cantidad de especies reactivas de oxígeno generadas.