Alemtuzumab for multiple sclerosis.

BACKGROUND: Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune, T-cell-dependent, inflammatory, demyelinating disease of the central nervous system, with an unpredictable course. Current MS therapies focus on treating and preventing exacerbations, and avoiding the progression of disability. At present, there is no treatment that is capable of safely and effectively reaching these objectives. Clinical trials suggest that alemtuzumab, a humanized monoclonal antibody, could be a promising option for MS. OBJECTIVES: To evaluate the benefits and harms of alemtuzumab alone or associated with other treatments in people with any form of MS. SEARCH METHODS: We used standard, extensive Cochrane search methods. The latest search date was 21 June 2022. SELECTION CRITERIA: We included randomized controlled trials (RCTs) in adults with any subtype of MS comparing alemtuzumab alone or associated with other medications versus placebo; another active drug; or alemtuzumab in another dose, regimen, or duration. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: We used standard Cochrane methods. Our co-primary outcomes were 1. relapse-free survival, 2. sustained disease progression, and 3. number of participants experiencing at least one adverse event. Our secondary outcomes were 4. participants free of clinical disability, 5. quality of life, 6. change in disability, 7. fatigue, 8. new or enlarging lesions on resonance imaging, and 9. dropouts. We used GRADE to assess certainty of evidence for each outcome. MAIN RESULTS: We included three RCTs (1713 participants) comparing intravenous alemtuzumab versus subcutaneous interferon beta-1a for relapsing-remitting MS. Participants were treatment-naive (two studies) or had experienced at least one relapse after interferon or glatiramer (one study). Alemtuzumab was given at doses of 12 mg/day or 24 mg/day for five days at months 0 and 12, or 24 mg/day for three days at months 12 and 24. Participants in the interferon beta-1a group received 44 µg three times weekly. Alemtuzumab 12 mg: 1. may improve relapse-free survival at 36 months (hazard ratio [HR] 0.31, 95% confidence interval [CI] 0.18 to 0.53; 1 study, 221 participants; low-certainty evidence); 2. may improve sustained disease progression-free survival at 36 months (HR 0.25, 95% CI 0.11 to 0.56; 1 study, 223 participants; low-certainty evidence); 3. may make little to no difference on the proportion of participants with at least one adverse event at 36 months (risk ratio [RR] 1.00, 95% CI 0.98 to 1.02; 1 study, 224 participants; low-certainty evidence), although the proportion of participants with at least one adverse event was high with both drugs; 4. may slightly reduce disability at 36 months (mean difference [MD] -0.70, 95% CI -1.04 to -0.36; 1 study, 223 participants; low-certainty evidence). The evidence is very uncertain regarding the risk of dropouts at 36 months (RR 0.81, 95% CI 0.57 to 1.14; 1 study, 224 participants; very low-certainty evidence). Alemtuzumab 24 mg: 1. may improve relapse-free survival at 36 months (HR 0.21, 95% CI 0.11 to 0.40; 1 study, 221 participants; low-certainty evidence); 2. may improve sustained disease progression-free survival at 36 months (HR 0.33, 95% CI 0.16 to 0.69; 1 study, 221 participants; low-certainty evidence); 3. may make little to no difference on the proportion of participants with at least one adverse event at 36 months (RR 0.99, 95% CI 0.97 to 1.02; 1 study, 215 participants; low-certainty evidence), although the proportion of participants with at least one adverse event was high with both drugs; 4. may slightly reduce disability at 36 months (MD -0.83, 95% CI -1.16 to -0.50; 1 study, 221 participants; low-certainty evidence); 5. may reduce the risk of dropouts at 36 months (RR 0.08, 95% CI 0.01 to 0.57; 1 study, 215 participants; low-certainty evidence). For quality of life, fatigue, and participants free of clinical disease activity, the studies either did not consider these outcomes or they used different measuring tools to those planned in this review. AUTHORS' CONCLUSIONS: Compared with interferon beta-1a, alemtuzumab may improve relapse-free survival and sustained disease progression-free survival, and make little to no difference on the proportion of participants with at least one adverse event for people with relapsing-remitting MS at 36 months. The certainty of the evidence for these results was very low to low.

Eficacia y seguridad de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, enfermedad altamente activa y falla al uso de interferón beta-1a y natalizumab / Efficacy and safety of alemtuzumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis, highly active disease and failure to use interferon beta-1a and natalizumab

INTRODUCCIÓN: La presente evaluación de tecnología expone la evidencia científica encontrada acerca de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente con enfermedad altamente activa que hayan fallado al tratamiento con interferón beta-1a y natalizumab. La esclerosis múltiple (EM) o mielopatía desmielinizante es una enfermedad neurológica inflamatoria crónica autoinmune del sistema nervioso central, y es la causa más frecuente de discapacidad neurológica en adultos jóvenes en el mundo. Se estima que afecta entre 2.3 a 2.5 millones de personas en el mundo al 2007, y se estima que, en el Perú, la prevalencia de EM se encuentra aproximadamente en menos de 5 personas por cada 100,000 habitantes. El patrón más común de esta enfermedad (aproximadamente el 85 % de los pacientes) es el tipo de EM recurrente-remitente (EMRR), en el cual se observan periodos de estabilidad (remisión), seguidos de periodos de una exacerbación de síntomas (relapso o recurrencia). A largo plazo, la enfermedad progresará hacia la discapacidad física a medida que la desmielinización se extiende del sistema nervioso central hacia el periférico (NICE, 2014). De los pacientes peruanos con EM, una proporción importante recibe atención médica por medio del Seguro Social de Salud (EsSalud), por lo que la institución es responsable de proporcionar una carga significativa de tratamientos farmacológicos para el manejo de esta enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Alemtuzumab (Lemtrada®, Boehringer Ingelheim) es un anticuerpo monoclonal humano, el cual disminuye la expresión del antígeno CD52, al unirse a este en la superficie celular de los linfocitos T, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales, monocitos y macrófagos. El mecanismo de acción exacto del medicamento aún no ha sido descifrado por los investigadores, sin embargo, se estipula que los cambios cuantitativos y cualitativos (depleción y repoblación de los linfocitos) de las células del sistema inmune, reprograman la tolerancia del mismo, reduciendo así la frecuencia de nuevos episodios y recaídas, y por lo tanto retrasan la evolución de la enfermedad (Ruck, Bittner, Wiendl, & Meuth, 2015). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alemtuzumab para el tratamiento de esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad altamente activa que hayan recibido tratamiento con interferón (en falla) y natalizumab. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como: Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID), Organización Mundial de la Salud (OMS). Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica descritas a continuación: National Guideline Clearinghouse (NGC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER). RESULTADOS: Tras la búsqueda sistemática de evidencia científica, no se encontraron guías de práctica clínica que cumplan con los criterios de inclusión para la evaluación y descripción de la evidencia. Las guías más actuales no contienen recomendaciones acerca del uso de alemtuzumab, ya que su fecha de publicación es previa a la autorización comercial de alemtuzumab en el mercado. Se seleccionaron cinco evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) de los grupos internacionales Haute Authorité de la Santé (HAS) 2016, Scottish Medicines Consortium (SMC) 2014, National Institute for Health and Excellence Care (NICE) 2014, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) 2015 e Institute for Clinical and Economic Review (ICER) 2017. Las recomendaciones en las ETS se basan en dos ensayos clínicos fase III CARE-MS I y CARE-MS II y uno de fase II CAMMS223, en los cuales se evaluó alemtuzumab frente a interferón beta-1a. Las ETS evaluadas emitieron sus recomendaciones favorables hacia el uso de alemtuzumab como terapia de segunda línea basados principalmente en la evidencia presentada de eficacia por dichos ensayos clínicos. De los ensayos clínicos mencionados, el único ensayo que responde directamente a nuestra pregunta PICO de interés es el estudio fase III de etiqueta abierta CARE-MS II, en el cual se evaluaron a pacientes con tratamiento previo. La eficacia reportada en CARE-MS II corresponde a una reducción en la tasa de recaída en un 49.4 % a favor de alemtuzumab 12 mg frente a interferón beta-1a con un relative risk (RR) 0.51, IC 95 % [0.39 - 0.65]; p <0 · 0001. Para el desenlace de discapacidad acumulada a los seis meses el resultado fue favorable para el grupo de alemtuzumab 12 mg en comparación con interferón beta-1a, siendo la diferencia entre ambos grupos del 42 %, con un hazard ratio (HR) 0.58; IC 95 % [0.38 ­ 0.87] y con significancia estadística (p = 0.008). Sin embargo, se observó un gran riesgo de sesgo en el diseño rater-blinded tanto en el CARE-MS II como en los tres ensayos clínicos en los cuales sólo lo evaluadores del desenlace son ciegos a la distribución de la intervención, más no los pacientes e investigadores; así estos ensayos son considerados como etiqueta abierta. Los desenlaces primarios de tasa de recaída y discapacidad acumulada, constituyen desenlaces muy subjetivos, sujetos a sesgo, el cual aumenta al tener un estudio que no fue diseñado como doble-ciego, donde tanto los investigadores como los pacientes no tuvieran conocimiento del tratamiento asignado. Así, los efectos calculados para los desenlaces de eficacia podrían ser más pequeños que lo estimado y por ende en la realidad, existir una diferencia mucho menor entre los grupos de comparación. Por lo tanto, existe una incertidumbre con respecto al beneficio clínico neto que ofrecería alemtuzumab en términos de eficacia. Se desconocen las razones por las cuales las ETS recomiendan el tratamiento con alemtuzumab dadas las severas limitaciones que los mismos investigadores de cada grupo señalan en sus ETS. Asimismo, los modelos de costo-efectividad empleados para cada sistema de salud, puede no ser extrapolables para EsSalud en el contexto peruano. Adicionalmente se evaluaron tres revisiones sistemáticas (RS), las cuales también basaron sus cálculos en los mismos ensayos clínicos de las ETS. La RS de Tramacere et al., 2015 incluyó un metaanálisis en red (NMA, por sus siglas en inglés), cuyos resultados fueron inciertos para la comparación entre alemtuzumab y otros agentes modificadores de enfermedad como natalizumab, debido a que las comparaciones realizadas fueron indirectas y contaron con limitaciones metodológicas. Los eventos de seguridad reportados en los ensayos clínicos son de mayor frecuencia (2 o 3 veces más frecuentes) para el grupo de alemtuzumab en comparación con interferón beta-1a, tales como trastornos tiroideos, trastornos del sistema linfático y sanguíneo e infecciones graves, los cuales califican como eventos adversos serios que ponen en riesgo la vida del paciente e involucran hospitalización e intervenciones médicas adicionales después del tratamiento con alemtuzumab. En un contexto clínico real, se estima que durante toda la duración de los ensayos clínicos desde el CAMMS223 hasta el término del CARE-MS II (48 meses), la incidencia estimada de trastornos tiroideos para el grupo de alemtuzumab fue del 36%. Esta cifra coincide con la opinión de expertos en la autoría del presente dictamen, la cual estimó que la frecuencia de eventos adversos serios se observa en aproximadamente 30 % - 40 % de los pacientes en el Perú. Así, se puede tener la certeza que alemtuzumab presenta un perfil altamente riesgoso para el paciente en términos de seguridad. CONCLUSIÓN: el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad altamente activa que hayan recibido tratamiento con interferón beta-1a (en falla) y natalizumab.