Myeloproliferative Neoplasms Transcriptome Reveals Pro-Inflammatory Signature and Enrichment in Peripheral Blood Monocyte-Related Genes.

Myeloproliferative neoplasms (MPN) are hematological diseases associated with genetic driver mutations in the JAK2, CALR, and MPL genes and exacerbated oncoinflammatory status. Analyzing public microarray data from polycythemia vera (n = 41), essential thrombocythemia (n = 21), and primary myelofibrosis (n = 9) patients' peripheral blood by in silico approaches, we found that pro-inflammatory and monocyte-related genes were differentially expressed in MPN patients' transcriptome. Genes related to cell activation, secretion of pro-inflammatory and pro-angiogenic mediators, activation of neutrophils and platelets, coagulation, and interferon pathway were upregulated in monocytes compared to controls. Together, our results suggest that molecular alterations in monocytes may contribute to oncoinflammation in MPN.

Romiplostim use in immune thrombocytopenia: Experience in Cuenca, Ecuador / Uso de romiplostim en trombocitopenia inmunitaria: experiencia en Cuenca (Ecuador)

Introduction. The international consensus and the American Society of Hematology guidelines from 2019 established thrombopoietin analogues as the second-line therapy for primary immune thrombocytopenia cases. Objectives. To describe romiplostim usefulness in patients with immune thrombocytopenia in a third-level hospital in Cuenca, Ecuador. Materials and methods. We conducted a descriptive and retrospective study in patients with immune thrombocytopenia treated with romiplostim. We evaluated the following variables: age, gender, previous therapies to romiplostim, dose, frequency, complications, change of thrombopoietin analogue, and treatment discontinuation. Results. We included 21 patients with immune thrombocytopenia treated with romiplostim, with a median age of 49 years. All patients received corticosteroids as first-line treatment. Three patients required longer administration intervals (over a week), with weekly doses lower than those recommended (< 1 µg/kg). Due to lack of efficacy, six patients replaced elthrombopag with romiplostim. Of the total, three suffered thrombotic complications: two had portal venous thrombosis, and one had pulmonary thromboembolism; five of the patients discontinued romiplostim scheme without resuming it. Conclusions. Romiplostim constitutes a convenient second-line therapy in immune thrombocytopenia. Despite the small sample size, romiplostim early use can minimize toxicities and infectious risks.

Introducción: El consenso internacional y la guía del 2019 de la American Society of Hematology, establecieron a los análogos de la trombopoyetina como medicamentos de segunda línea para tratar la trombocitopenia inmunitaria primaria. En Ecuador, se comercializan dos trombomiméticos: romiplostim y eltrombopag OBJETIVOS: Describir el uso de romiplostim en pacientes con trombocitopenia inmunitaria, en un hospital de tercer nivel en Cuenca (Ecuador). Materiales y métodos. Se adelantó un estudio descriptivo y retrospectivo en pacientes con trombocitopenia inmunitaria y tratamiento con romiplostim. Se evaluaron las siguientes variables: edad, sexo, tratamientos previos a romiplostim, dosis, frecuencia, complicaciones, cambio de análogo de trombopoyetina y discontinuación de la terapia. RESULTADOS: Veintiún pacientes con trombocitopenia inmunitaria fueron tratados con romiplostim, con una mediana de 49 años. Todos recibieron corticoides como tratamiento de primera línea. Tres precisaron de intervalos más prolongados que el semanal, con dosis semanales menores de las recomendadas (< 1 µg/kg). Por falta de eficacia, en seis pacientes se reemplazó la terapia con eltrombopag por romiplostim. Tres pacientes padecieron complicaciones trombóticas: dos, trombosis venosa portal, y uno, tromboembolia pulmonar. En cinco, se discontinuó el tratamiento con romiplostim, sin necesidad de reanudarlo. CONCLUSIONES: Romiplostim constituye un tratamiento de segunda línea para la trombocitopenia inmunitaria primaria. A pesar del reducido tamaño de la muestra, se observó que la administración temprana del medicamento puede minimizar toxicidades y riesgos infecciosos.

JAK2, CALR, and MPL Mutation Profiles in Colombian patients with BCR-ABL Negative Myeloproliferative Neoplasms.

Background: Among the chronic myeloproliferative neoplasms (MPNs) not associated with BCR-ABL mutations are polycythemia vera, primary myelofibrosis, and essential thrombocythemia. These diseases are caused by mutations in genes, such as the JAK2, MPL, and CALR genes, which participate in regulating the JAK-STAT signaling pathway. Objective: This study aimed to establish the frequencies of mutations in the JAK2, MPL, and CALR genes in a group of Colombian patients with a negative clinical diagnosis of BCR-ABL chronic myeloproliferative neoplasms. Methods: The JAK2 V617F and MPL W515K mutations and deletions or insertions in exon 9 of the CALR gene were analyzed in 52 Colombian patients with polycythemia vera, primary myelofibrosis, and essential thrombocythemia. Results: The JAK2V617F mutation was carried by 51.9% of the patients, the CALR mutation by 23%, and the MPL mutation by 3.8%; 23% were triple-negative for the mutations analyzed. In these neoplasms, 6 mutation types in CALR were identified, one of which has not been previously reported. Additionally, one patient presented a double mutation in both the CALR and JAK2 genes. Regarding the hematological results for the mutations, significant differences were found in the hemoglobin level, hematocrit level, and platelet count among the three neoplasms. Conclusion: Thus, this study demonstrates the importance of the molecular characterization of the JAK2, CALR and MPL mutations in Colombian patients (the genetic context of which remains unclear in the abovementioned neoplasms) to achieve an accurate diagnosis, a good prognosis, adequate management, and patient survival.

Antecedentes: Entre las neoplasias mieloproliferativas crónicas no asociadas con mutaciones BCR-ABL se encuentran la policitemia vera, la mielofibrosis primaria y la trombocitemia esencial. Estas enfermedades están causadas por mutaciones en genes, como los genes JAK2, MPL y CALR, que participan en la regulación de la vía de señalización JAK-STAT. Objetivo: Establecer las frecuencias de mutaciones en los genes JAK2, MPL y CALR en un grupo de pacientes colombianos con diagnóstico clínico negativo de NMP BCR-ABL. Metodos: Se analizaron las mutaciones y deleciones o inserciones JAK2 V617F y MPL W515K en el exón 9 del gen CALR en 52 pacientes colombianos con policitemia vera, mielofibrosis primaria y trombocitemia esencial. Resultados: La mutación JAK2V617F la portaban el 51.9% de los pacientes, la mutación CALR el 23.0% y la mutación MPL el 3.8%; El 23.0% fueron triple negativos para las mutaciones analizadas. En estas neoplasias se identificaron seis tipos de mutación en CALR, uno de los cuales no ha sido reportado previamente. Además, un paciente presentó una doble mutación tanto en el gen CALR como en el JAK2. En cuanto a los resultados hematológicos para las mutaciones, se encontraron diferencias significativas en el nivel de hemoglobina, el nivel de hematocrito y el recuento de plaquetas entre las tres neoplasias. Conclusiones: Así, este estudio demuestra la importancia de la caracterización molecular de las mutaciones JAK2, CALR y MPL en pacientes colombianos (cuyo contexto genético aún no está claro en las neoplasias antes mencionadas) para lograr un diagnóstico certero, un buen pronóstico, un manejo adecuado y una mejoría del paciente. supervivencia.

Safety and efficacy of romiplostim in children and adolescents with Immune thrombocytopenia: A systematic review

Abstract Objective To evaluate the efficacy and safety of romiplostim (thrombopoietin-receptor agonist) in the treatment of pediatric immune thrombocytopenia (ITP). Methods Searches were conducted in MEDLINE, EMBASE, LILACS, Cochrane Central Register of Controlled Trials and ClinicalTrials.gov (from January 2011 to August 2021). Randomized controlled trials (RCTs), double-blind, comparing romiplostim with a placebo in pediatric persistent or chronic ITP were included. The primary outcome was the overall response rate (platelets ≥ 50 × 109/L) in the absence of rescue therapy for at least two consecutive weeks. The secondary endpoints were the minimization of clinically significant bleeding and the necessity for rescue treatments and the maximization of safety (incidence of overall adverse events) and durable response (maintaining platelet counts for at least twelve weeks). Results Two double-blind randomized placebo-controlled trials (84 participants) were included in this systematic review. Our data showed that, compared to the placebo group, the proportion of patients achieving durable platelet response was significantly higher in the romiplostim group (p= 0.003, RR = 6.34, 95%CI = 1.89 - 21.23), as was the overall response in the romiplostim group (p= 0.002, RR = 3.62, 95%CI = 1.63 - 8.03). Significant bleeding incidents (p= 0.49), overall adverse events (p= 0.71) and the need for rescue treatment (p= 0.13) were not statistically different between the romiplostim and placebo groups. Conclusions Romiplostim might improve both durable and overall platelet response in children and adolescents with ITP, compared to a placebo. More clinical trials are needed to evaluate the efficacy and safety of romiplostim and to compare it with other second-line treatments that are being used in pediatric ITP.

Ampliação de uso do eltrombopague para o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com anemia aplástica grave / Expansion of use of eltrombopague for the Additional immunosuppressive treatment in adult patients with severe aplastic anemia

INTRODUÇÃO: A anemia aplástica (AA) é uma doença rara e com risco de vida devido à falha herdada ou adquirida da medula óssea para produzir células sanguíneas, levando à pancitopenia progressiva. O tratamento para AA é determinado por uma série de fatores, incluindo gravidade da pancitopenia, idade do paciente, disponibilidade de doadores de célulastronco hematopoética, fonte de célula-tronco hematopoética, disponibilidade de imunossupressão e acesso a terapias ideais. Eltrombopague, um agonista de trombopoietina (TPO) vem emergindo como uma opção de tratamento para AA grave associado a terapia imunossupressora padrão. INDICAÇÃO: Pacientes adultos com anemia aplástica grave. PERGUNTA: Eltrombopague associado à terapia imunossupressora padrão (imunoglobulina antitimócito [ATG] e ciclosporina) é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes adultos com AA grave, quando comparado à terapia imunossupressora padrão (ATG e ciclosporina) isolada no SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A partir de uma busca bibliográfica conduzida nas bases PubMed, EMBASE e Cochrane Reviews, um ensaio clínico randomizado (ECR) foi selecionado, fornecendo evidências sobre a eficácia e segurança do eltrombopague adicionado ao tratamento imunossupressor em pacientes adultos com AA grave. Os pacientes apresentaram uma resposta completa em três meses de 10% no Grupo A (controle) e 22% no Grupo B (intervenção) (OR: 3,2; IC 95%, 1,3 a 7,8; P=0,01). Aos seis meses, a taxa de resposta geral foi de 41% no Grupo A e 68% no Grupo B. Os tempos médios para a primeira resposta foram de 8,8 meses (Grupo A) e 3,0 meses (Grupo B). A adição de eltrombopague à terapia imunossupressora padrão não resultou em melhora significativa da sobrevida global. A taxa de sobrevida global em dois anos foi de 85% (IC95%:78 a 92) para o grupo controle e de 90% (IC95%: 82 a 97) para o grupo intervenção. No entanto, o eltrombopague adicionado à terapia imunossupressora padrão aumentou a sobrevida livre de eventos de 34% para 46% em dois anos por meio da redução da refratariedade inicial à imunossupressão. A incidência de eventos adversos graves foi semelhante nos dois grupos. Para os desfechos resposta hematológica, sobrevida global, sobrevida livre de eventos, qualidade de vida e eventos adversos, considerou-se moderada qualidade de evidência pelo GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Na análise de custo-efetividade, empregando árvore de decisão e considerando-se o desfecho Taxa de Resposta Global, comparou-se o tratamento padrão (TP) versus a adição de eltrombopague ao TP, em um horizonte temporal de um ano. Ao demonstrar menor custo e maior efetividade, eltrombopague + TP se mostrou custo-efetiva no tratamento da AAG em pacientes não elegíveis ao TCTH, considerando-se a RCEI de - R$ 287.140,99. Na análise de sensibilidade, variando-se os custos de ATG e de eltrombopague, os resultados mostraram-se estáveis nos cenários avaliados, continuando a demonstrar que a adição de eltrombopague ao TP é custo-efetiva. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Avaliando-se três cenários diferentes em cinco anos, e considerando uma abordagem epidemiológica e demanda aferida (dispensações de ciclosporina para AA no SUS), a ampliação de uso do eltrombopague pode gerar economia de recursos de até R$ 241,2 milhões, ou seja, 12% menor do que o valor gasto no cenário de referência. Entretanto, nos cenários que se pressupõe menor uso do eltrombopague, a economia de recursos é menor. No cenário 2 o impacto orçamentário incremental é de - R$ 188,59 milhões e no cenário 3 é de - R$ 134 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada uma tecnologia para compor o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com AAG. Trata-se do hetrombopag, um agonista do receptor de trombopoetina, mesmo mecanismo de ação da tecnologia em avaliação neste relatório, encontrando-se em fase 3 de pesquisa clínica, e sem registro para qualquer indicação na Anvisa, FDA ou EMA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A AA é uma doença rara e frequentemente grave ou muito grave e que até o momento, não dispunha de um tratamento clínico com resultados satisfatórios, cenário esse que perdura por mais de 30 anos. No presente relatório, é apresentado um ECR multicêntrico, com moderada qualidade de evidência, recentemente publicado e com um número expressivo de pacientes, considerando-se a raridade da doença e que trouxe resultados significativamente superiores, quando comparado ao tratamento padrão isolado em praticamente todos os desfechos avaliados, além de perfil de seguração comparável ao tratamento atual. Na avaliação econômica, a adição de eltrombopague ao tratamento padrão trouxe vantagens clínicas e econômicas, mostrando ser custo-efetiva. Assim também, na análise de impacto orçamentário, a ampliação de seu uso, considerando-se que a tecnologia já está incorporada no SUS para o tratamento de TPI, trouxe economia de recursos em todos os cenários avaliados. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: No dia 09 de março de 2022, em sua 106ª Reunião Ordinária, os membros da Conitec deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso do eltrombopague para o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com anemia aplástica grave. Considerou-se que as evidências apresentadas demonstraram eficácia e segurança acerca do tratamento proposto frente às alternativas terapêuticas já disponíveis no SUS, além de ser custo-efetivo e apresentar economia de recursos para o SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada no período de 04/04/2022 a 25/04/2022. Foram recebidas 51 contribuições, sendo 21 pelo formulário técnico-científico e 30 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições recebidas concordaram com a recomendação preliminar da Conitec, sendo favoráveis à ampliação de uso da tecnologia. Assim, o entendimento da Conitec não foi alterado. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do Plenário da Conitec, em sua 108ª Reunião Ordinária, no dia 05 de maio de 2022, deliberaram por unanimidade recomendar a ampliação de uso do eltrombopague para o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com anemia aplástica grave. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 728/2022. DECISÃO: Ampliar o uso do eltrombopague para o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com anemia aplástica grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS conforme a Portaria nº 47, publicada no Diário Oficial da União nº 105, seção 1, página 78, em 3 de junho de 2022.

Eficacia y seguridad de romiplostim en pacientes pediátricos con trombocitopenia inmune primaria crónica, respuesta inadecuada o intolerancia a inmunoglobulina, corticoesteroides e intolerancia a eltrombopag, no candidatos a esplenectomía / Efficacy and safety of romiplostim in pediatric patients with chronic primary immune thrombocytopenia, inadequate response or intolerance to immunoglobulin, corticosteroids and intolerance to eltrombopag, not candidates for splenectomy

ANTECEDENTES: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de romiplostim en pacientes pediátricos con trombocitopenia inmune primaria crónica, respuesta inadecuada o intolerancia a inmunoglobulina, corticoesteroides y eltrombopag, no candidatos a esplenectomia. ASPECTOS GENERALES: La trombocitopenia inmunitaria (TPI), anteriormente conocida como púrpura trombocitopénica idiopática o púrpura trombocitopénica inmunitaria, es una enfermedad autoinmune caracterizada por la disminución de plaquetas (conteo de plaquetas menor de 100 x 109/L con conteo normal de células blancas y hemoglobina) (Bussel 2020). La TPI es considerada primaria cuando no existen causas o desórdenes que puedan estar asociados a la trombocitopenia, y crónica cuando tiene una duración mayor a 12 meses (Bussel 2020). En Estados Unidos, entre el 2011 y el 2016, la TPI crónica en niños menores de 18 años representó el 15.9 % de los casos de TPI (Shaw et al. 2019). En Perú no se han reportado datos epidemiológicos de la TPI en niños. La TPI es una enfermedad infrecuente cuyas estimaciones más robustas de su incidencia anual están en el rango de 1.9 a 6.4 casos por cada 100,000 niños (Terrell et al. 2010). Dada la poca frecuencia de la enfermedad, los estimados de mortalidad son escasos; pero se señala que la mortalidad en pacientes pediátricos con TPI es muy rara. La mortalidad en los pacientes recién diagnosticados se debe principalmente a las complicaciones del sangrado (e.g. hemorragia intracraneal); pero en los pacientes con TPI crónica puede ocurrir por complicaciones del tratamiento inmunosupresor de largo plazo (Bussel 2022). La incidencia de hemorragia intracraneal también es infrecuente (menor al 1 %); sin embargo, sería ligeramente mayor en los pacientes con TPI crónica (Psaila et al. 2009). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Romiplostim (NPLATE ®, AMGEN) es un TPO-RA que pertenece a la clase de agonistas miméticos (FDA 2020). Romiplostim es una proteína de fusión que media y activa las vías de transcripción intracelular a través del receptor de TPO para aumentar la producción de plaquetas (Tecnofarma 2020). Este medicamento se obtiene por tecnología de ácido desoxirribonucleico recombinante en E. coli (Tecnofarma 2020). METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de romiplostim, comparado con la mejor terapia de soporte (corticoesteroides e inmunoglobulina), en pacientes pediátricos con trombocitopenia inmune primaria crónica, respuesta inadecuada o intolerancia a inmunoglobulina, corticoesteroides e intolerancia a eltrombopag, no candidatos a esplenectomía. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Agency for Healthcare Research and Quality's (AHRQ), National Health and Medical Research Council (NHMRC), New Zealand Guidelines Group (NZGG), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y Comissáo nacional de incorpornáo de tecnologías no sus (CONITEC), Canadian Medical Association (CMA), American College of Physicians Clinical Practice Guidelines, American Society of Hematology (ASH), y Registered Nurses Association of Ontario (RNAO). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Asimismo, se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la European Medicines Agency (EMA), y Food and Drug Administration (FDA). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.govdel National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Guías de práctica clínica (GPC) Publicaciones incluidas en la sección de descripción y evaluación: Neunert et al., 2021. "American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia" (Cindy Neunert et al. 2019). Provan et al., 2019. "Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia" (Provan et al. 2019). Publicaciones No incluidas en la sección de descripción y evaluación: La siguiente GPC no fue incluida dentro de la evidencia del presente dictamen porque no brinda recomendaciones para la población objetivo del presente dictamen (pacientes con intolerancia a un primer TPO-RA y no candidatos a esplenectomía). Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC). "Diagnóstico y Tratamiento de Trombocitopenia Inmune Primaria" (CENETEC 2019). La siguiente GPC no fue incluida en la evidencia del presente dictamen porque los autores no realizaron una búsqueda sistemática de la evidencia para formular sus recomendaciones. Matzdorff et al., 2018. "Immune Thrombocytopenia - Current Diagnostics and Therapy: Recommendations of a Joint Working Group of DGHO, OGHO, SGH, GPOH, and DGTI" (Matzdorff et al. 2018). La siguiente GPC no fue incluida dentro de la evidencia del presente dictamen porque se encuentra disponible una versión más actualizada de la guía. Neunert et al., 2011. "The American Society of Hematology 2011 evidencebased practice guideline for immune thrombocytopenia" (Cindy Neunert et al. 2011). CONCLUSIONES: En el presente dictamen, se evaluó la mejor evidencia científica, disponible hasta la actualidad, en relación con la eficacia y seguridad de romiplostim en pacientes pediátricos con trombocitopenia inmune primaria crónica, respuesta inadecuada o intolerancia a inmunoglobulina, corticoesteroides e intolerancia a eltrombopag, no candidatos a esplenectomía. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de una GPC (Provan et al. 2019). También, se analizó la GPC de la ASH, que fue sugerida por los especialistas de EsSalud (Cindy Neunert et al. 2019). Además, debido a que no se encontraron estudios que evaluaran el uso de romiplostim versus corticoesteroides o inmunoglobulina, se analizaron los resultados del ECA de fase III, pivotal de romiplostim (Tarantino et al. 2016). La GPC de la ASH no brinda recomendaciones para pacientes que hayan recibido previamente un TPO-RA, característica de la población de interés para el presente dictamen. El reporte de consenso de Provan et al. recomienda, basada en la experiencia/opinión de expertos, cambiar a un TPO-RA alternativo y/o considerar combinarlo con inmunosupresores, en pacientes en los que no hay respuesta a un TPO-RA o se pierde la respuesta. El ECA de Tarantino et al., pivotal de romiplostim, que compara el uso de romiplostim versus placebo, muestra que romiplostim generaría un beneficio en términos de la respuesta plaquetaria duradera y respuesta plaquetaria general. No se observaron diferencias en la incidencia de episodios de sangrado serio y EA serios, calidad de vida y el uso de medicamentos de rescate. Los especialistas de EsSalud señalan que los pacientes pediátricos con TPI y conteo de plaquetas menores de 10 x 109/L tienen un mayor riesgo de sangrado serio (i.e hemorragias intracraneales). En línea con esto, en la literatura se indica que un conteo plaquetas menor de 10 x 109/L o 20 x 109/L es un predictor de sangrado serio. En el ECA de Tarantino et al., pivotal de romiplostim, la mitad de los participantes que recibieron romiplostim tuvieron un conteo basal de plaquetas menor de 20 x 109/L; por lo que es plausible que la respuesta plaquetaria producida con el uso de romiplostim sí reduzca el riesgo de sangrado serio en aquellos pacientes cuyo conteo de plaquetas es menor de 10 x 109/L o de 20 x 109/L. Por todo lo expuesto, el 'ETS' aprueba el uso de romiplostim en pacientes pediátricos con trombocitopenia inmune primaria crónica; respuesta inadecuada o intolerancia a inmunoglobulina, corticoesteroides; intolerancia a eltrombopag; no candidatos a esplenectomía, y conteo de plaquetas menor de 20 x 109/L a pesar del tratamiento, según lo establecido en el Anexo N°1. Debido a la incertidumbre sobre el balance riesgo-beneficio, no se aprueba el uso de romiplostim en los pacientes con conteo de plaquetas mayor o igual a 20 x 109/L. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eltrombopag preferentially expands haematopoietic multipotent progenitors in human aplastic anaemia.

Eltrombopag has been added to first-line treatment of immune aplastic anaemia (AA), resulting in higher responses. We analysed marrow samples of AA patients who responded to immunosuppressive therapy (IST) alone or in combination with eltrombopag for the composition of the haematopoietic stem and progenitor cell (HSPC) compartment. The number of CD34+ cells and multipotent progenitors was higher in patients treated with eltrombopag (P < 0·005; P < 0·05; respectively), but not the number of stem cells. No aberrant phenotype was observed. These results indicate that eltrombopag augments CD34+ cells in vivo and preferentially expands multipotent progenitors, but not stem cells.

Agonistas del receptor de trombopoyetina (Eltrompopag) para la púrpura trombocitopénica idiopática crónica en adultos y niños / Thrombopoietin receptor agonists (Eltrompopag) for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in adults and children

TECNOLOGÍA EVALUADA: Eltrombopag. DESCRIPCION DE LA INTERVENCIÓN: Eltrombopag (Revolade, GlaxoSmithKline) aumenta la producción de plaquetas activando el receptor de trombopoyetina, estimulando así la producción de plaquetas y reduciendo el sangrado. Eltrombopag tiene una autorización de comercialización de ANMAT para tratamiento de 'púrpura trombocitopénica inmune crónica (idiopática) (PTI) en pacientes de 1 año o más que son refractarios a otros tratamientos (p. ej. corticosteroides, inmunoglobulinas y esplenectomía). BUSQUEDA BIBLIOGRÁFICA: Se realizaron búsquedas en MEDLINE (desde 1950 hasta marzo de 2011), EMBASE (desde 1974 hasta marzo de 2019), y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (Cochrane Library 2011, Número 3), para identificar todos los metaanálisis y ensayos con asignación aleatoria sobre la PTI crónica. RESULTADOS: Se incluyeron seis ensayos con 808 pacientes. Cinco estudios compararon los agonistas de receptores de TPO con placebo (romiplostim: 100, eltrombopag: 299, placebo: 175); un estudio comparó los agonistas de receptores de TPO con la atención estándar (AE) (romiplostim: 157; AE: 77). La AE incluyó una variedad de tratamientos, como glucocorticoide, inmunoglobulina anti-D, inmunoglobulina intravenosa, rituximab, azatioprina, etcétera. La supervivencia general, una de nuestras medidas de resultado primarias, no fue estudiada por estos ECAs y no fue posible calcular el número necesario a tratar (NNT). Otra medida de resultado primaria, la mejoría en los eventos de hemorragia significativa, no reveló ninguna diferencia significativa entre el grupo de agonistas de receptores de TPO y el grupo de control (placebo o AE) (versus cociente de riesgos [CR] del placebo 0,48, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,20 a 1,15; versus CR de la AE 0,49, IC del 95%: 0,15 a 1,63). En cuanto a las medidas de resultado secundarias, los agonistas de receptores de TPO mejoraron de forma estadísticamente significativa la respuesta plaquetaria general (versus CR del placebo 4,06, IC del 95%: 2,93 a 5,63; versus CR de la AE 1,81, IC del 95%: 1,37 a 2,37), la respuesta completa (versus CR del placebo 9,29; IC del 95%: 2,32 a 37,15) y la respuesta duradera (versus CR del placebo 14,16; IC del 95%: 2,91 a 69,01). Hubo una reducción significativa en los eventos de hemorragia general (grado 1 a 4 de la OMS) en comparación con el placebo (CR 0,78; IC del 95%: 0,68 a 0,89), pero no en comparación con la AE (CR 0,97; IC del 95%: 0,75 a 1,26). EXPLICACIONES: Funded by drug company. There is evidence that industry-sponsored trials may overestimatethetreatmenteffect(Bhandari 2004). Los intervalos de confianza son amplios e incluyen no efecto. Estudio que evaluó intervención con Romiplostin.

Systematization of analytical studies of polycythemia vera, essential thrombocythemia and primary myelofibrosis, and a meta-analysis of the frequency of JAK2, CALR and MPL mutations: 2000-2018.

BACKGROUND: Research into Philadelphia-negative chronic myeloproliferative neoplasms is heterogeneous. In addition, no systematization of studies of polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) or primary myelofibrosis (PMF) have been carried out. The objective of this review is to characterize studies on BCR-ABL1-negative chronic myeloproliferative neoplasms and to compare the frequency of JAK2, MPL and CALR mutations in PV, ET and PMF. METHOD: A systematic review of the scientific literature was conducted, as was meta-analysis with an ex-ante selection of protocol, according to phases of the PRISMA guide in three interdisciplinary databases. To guarantee reproducibility in the pursuit and retrieval of information, the reproducibility and methodological quality of the studies were evaluated by two researchers. RESULTS: Fifty-two studies were included, the majority having been carried out in the United States, China, Brazil and Europe. The frequency of the JAK2V617F mutation ranged from 46.7 to 100% in patients with PV, from 31.3 to 72.1% in patients with ET, and from 25.0 to 85.7% in those with PMF. The frequency of the MPL mutation was 0% in PV, from 0.9 to 12.5% in ET, and from 0 to 17.1% in PMF. The CALR mutation occurred at a frequency of 0.0% in PV, whereas in ET, it ranged from 12.6 to 50%, and in PMF, it ranged from 10 to 100%. The risk of this mutation presenting in PV is 3.0 times that found for ET and 4.0 times that found for PMF. CONCLUSION: Given the specificity and reported high frequencies of the JAK2V617F, MPL and CALR mutations in this group of neoplasms, the diagnosis of these diseases should not be made on clinical and hematological characteristics alone but should include genetic screening of patients.

Activity of eltrombopag in severe aplastic anemia.

Since the approval of horse antithymocyte globulin (ATG) decades ago, there was a long hiatus in therapies with activity in severe aplastic anemia (SAA). This scenario changed in 2014 when eltrombopag, a thrombopoietin receptor agonist, was approved for SAA after an insufficient response to initial immunosuppressive therapy (IST). The basis for this approval was the observation of single-agent activity of eltrombopag in this patient population, where 40% to 50% recovered blood counts at times involving >1 lineage. The achievement of transfusion independence confirmed the clinical benefit of this approach. Increase in marrow cellularity and CD34+ cells suggested a recovery to a more functioning bone marrow. Further in its development, eltrombopag was associated with standard horse ATG plus cyclosporine in first line, producing increases in overall (at about 90%) and complete response rates (at about 40%) and leading to transfusion independence and excellent survival. Interestingly, best results were observed when all drugs were started simultaneously. The cumulative incidence of clonal cytogenetic abnormalities to date has compared favorably with the vast experience with IST alone in SAA. Longer follow-up will help in define these long-term risks. In this review, the development of eltrombopag in SAA will be discussed.

Eltrombopague olamina no tratamento da púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) / Eltrombopague olamine in treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)

INTRODUÇÃO: A púrpura trombocitopênica idiopática crônica (PTI), atualmente denominada trombocitopenia imune primária (TIP), é uma doença autoimune adquirida, caracterizada pela presença isolada de trombocitopenia sem outra doença que cause esta alteração. A fisiopatologia envolve a destruição aumentada das plaquetas causada por autoanticorpos contra os antígenos das plaquetas e por linfócitos T citotóxicos, associada a uma produção prejudicada de plaquetas pela medula óssea. O tratamento é usualmente indicado para pacientes com contagens de plaquetas < 30 x 109 /L e para aqueles com contagens < 50 x 109 /L com risco de sangramento, com o objetivo de controlar precocemente os sintomas, diminuir o risco de sangramento e causar menos impacto na qualidade de vida. Existem diferentes modalidades de tratamento para a PTI. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da PTI do Ministério da Saúde (MS) de novembro de 2013 preconiza os seguintes tratamentos para esta doença: corticosteroides, imunoglobulina humana intravenosa, esplenectomia, ciclofosfamida, azatioprina, danazol e vincristina. Existem diferenças entre o tratamento de adultos e crianças e a escolha é feita de acordo com a gravidade da doença, obedecendo as linhas de tratamento. Entretanto, apesar das opções de tratamento já existentes, ainda há casos em que não são alcançadas respostas satisfatórias, na qual o eltrombopague olamina pode ser uma alternativa importante para controle da doença. TECNOLOGIA: Eltrombopague olamina (Revolade®). PERGUNTA: O uso do eltrombopague olamina é eficaz e seguro em pacientes com PTI crônica quando comparado ao placebo, corticosteroides, imunoglobulina humana intravenosa, imunossupressores (azatioprina, ciclofosfamida, vincristina, danazol)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: a revisão/seleção da literatura identificou 1 revisão sistemática Cochrane (2011) com 6 ensaios clínicos randomizados (ECR) de agonistas do receptor da trombopoietina no tratamento da PTI; 1 revisão sistemática com metanálise (Wang, 2016) de 13 ECR dos agonistas da trombopoietina que incluía os 6 estudos da revisão Cochrane; 1 metanálise de 6 ECR do eltrombopague olamina no tratamento da PTI, todos incluídos na revisão de Wang; 1 ECR de fase III (Yang, 2017) do eltrombopague olamina no tratamento da PTI, não contemplado nas revisões sistemáticas/metanálises citadas. Apesar dos estudos serem coincidentes entre as 3 diferentes revisões e metanálises encontradas, as conclusões foram diferentes e, por isto, considerados neste parecer. O desfecho de sobrevida não foi incluído em nenhum estudo. Os desfechos primários ou importantes avaliados foram a melhora significativa dos eventos de sangramento, a resposta geral no número de plaquetas, a qualidade e duração da resposta, necessidade de terapia de resgate e efeitos adversos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi elaborado um modelo de impacto orçamentário para estimar os possíveis gastos decorrentes da incorporação do eltrombopague olamina no SUS. A população elegível foi estimada através da quantidade de pacientes que receberam tratamento pelo Componente Especializado da Assistência Farmacêutica e pelo quantitativo realizado do procedimento 03.03.02.006-7 ­ Tratamento de defeitos da coagulação, púrpura e outras afecções hemorrágicas. Os custos de tratamento foram calculados a partir dos preços dos medicamentos pagos pelo SUS e compras públicas realizadas nos últimos 6 meses. O cenário base apontou um impacto orçamentário de aproximadamente R$ 45 milhões no primeiro ano e de R$ 353 milhões ao longo dos 5 anos após a incorporação. A análise de sensibilidade apontou uma variação entre R$ 16 e R$ 78 milhões no primeiro ano e entre R$ 179 a R$ 560 milhões ao longo dos cinco anos após a incorporação. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: O NICE da Inglaterra (1) incorporou o eltrombopague olamina e recomenda como opção para o tratamento de adultos com PTI pós esplenectomia e refratários ou com contraindicação para a esplenectomia e refratários ao tratamento padrão ativo e de resgate ou com doença grave e alto risco de sangramento com resgates frequentes e se o fabricante fornecer desconto acordado, até possa ser suspenso adequadamente. O SMC da Escócia (2) utiliza o eltrombopague olamina para uso restrito em adultos com PTI, esplenectomizados e refratários a outros medicamentos (ex. corticoides e imunoglobulinas) ou como segunda linha de tratamento para não-esplenectomizados, por contraindicação. Também para pacientes com PTI sintomática grave ou alto risco de sangramento e para pacientes de 1 a 17 anos com PTI grave ou alto risco de sangramentos refratários a outros medicamentos (ex. corticoides, imunoglobulinas). O PBS da Austrália (3) subsidia o eltrombopague olamina para pacientes adultos com PTI crônica grave que tenham realizado esplenectomia e que não tenham tido resposta satisfatória ou sejam intolerantes aos corticoides e imunoglobulinas e cujo único tratamento subsidiado pela PBS seja um agonista do receptor da trombopoietina. O CDEC do Canadá (4) não recomenda que o eltrombopague olamina seja financiado pelo governo para o tratamento da PTI. Justificam que os estudos comparativos não são de boa qualidade ou não avaliam os eventos de sangramento como desfecho mais importante e a análise econômica do fabricante sugere que ele não é custo efetivo. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Há tecnologias em fase de desenvolvimento clínico para tratamento de púrpura trombocitopênica idiopática. Porém, essas novas tecnologias ainda não tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para a indicação clínica pesquisada. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes em sua 66ª reunião ordinária, no dia 09 de maio de 2018, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar a não incorporação no SUS do eltrombopague olamina para PTI crônica. Considerou-se que os argumentos apresentados apontam que ainda há incertezas quanto a eficácia do medicamento. Apesar das evidências científicas mostrarem que houve melhoras laboratoriais, não foi observado o mesmo impacto quanto as melhoras da condição clínica. Também foi questionado sobre o efeito quanto ao uso prolongado do medicamento, a sustentabilidade de resposta e o aumento dos efeitos adversos com o tempo, em especial por se tratar de pacientes crônicos. CONSULTA PÚBLICA: Na 69ª Reunião da CONITEC, após apreciação das contribuições da Consulta Pública nº 27/2018, o plenário entendeu serem necessárias informações adicionais sobre os critérios de inclusão dos pacientes a serem tratados com o eltrombopague e a necessidade de incluir na análise de impacto orçamentário, os custos referentes ao resgate com imunoglobulina humana intravenosa. Posteriormente, na 72ª Reunião da CONITEC, foi apresentado ao plenário um novo fluxograma de tratamento para PTI refratária, considerando a azatioprina ou ciclofosfamida como primeira opção de tratamento na doença refratária; o eltrombopague como segunda opção e; a vincristina e o danazol como opções para pacientes que não respondem às terapias anteriores. Diante disso, o novo cálculo de impacto orçamentário incremental para incorporação do eltrombopague olamina no SUS foi de, aproximadamente, R$ 39,5 milhões em 2019 e R$ 202 milhões nos cinco anos do horizonte temporal proposto (2019-2023). Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, considerando a nova estimativa de impacto orçamentário incremental e o novo fluxograma de tratamento para PTI refratária proposto, o plenário da CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 72ª reunião ordinária, no dia 08 de novembro de 2018, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do eltrombopague olamina para tratamento da PTI refratária mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. DECISÃO: Incorporar o eltrombopague olamina no tratamento da púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 72, publicada no DOU nº 238, seção 1, página 71, em 11 de dezembro de 2018.

High Frequency of Copy-Neutral Loss of Heterozygosity in Patients with Myelofibrosis.

Myelofibrosis is the rarest and most severe type of Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms. Although mutually exclusive driver mutations in JAK2, MPL, or CALR that activate JAK-STAT pathway have been related to the pathogenesis of the disease, chromosome abnormalities have also been associated with the phenotype and prognosis of the disease. Here, we report the use of a chromosomal microarray platform consisting of both oligo and SNP probes to improve the detection of chromosome abnormalities in patients with myelofibrosis. Sixteen patients with myelofibrosis were tested, and the results were compared to karyotype analysis. Driver mutations in JAK2, MPL, or CALR were investigated by PCR and MLPA. Conventional cytogenetics revealed chromosome abnormalities in 3 out of 16 cases (18.7%), while chromosomal microarray analysis detected copy-number variations (CNV) or copy-neutral loss of heterozygosity (CN-LOH) alterations in 11 out of 16 (68.7%) patients. These included 43 CN-LOH, 14 deletions, 1 trisomy, and 1 duplication. Ten patients showed multiple chromosomal abnormalities, varying from 2 to 13 CNVs or CN-LOHs. Mutational status for JAK2, CALR, and MPL by MLPA revealed a total of 3/16 (18.7%) patients positive for the JAK2 V617F mutation, 9 with CALR deletion or insertion and 1 positive for MPL mutation. Considering that most of the CNVs identified were smaller than the karyotype resolution and the high frequency of CN-LOHs in our study, we propose that chromosomal microarray platforms that combine oligos and SNP should be used as a first-tier genetic test in patients with myelofibrosis.

CALR, JAK2 and MPL mutation status in Argentinean patients with BCR-ABL1- negative myeloproliferative neoplasms.

OBJECTIVES: To establish the frequency of JAK2, MPL and CALR mutations in Argentinean patients with BCR-ABL1-negative  myeloproliferative neoplasms (MPN) and to compare their clinical and haematological features. METHODS: Mutations of JAK2V617F, JAK2 exon 12, MPL W515L/K and CALR were analysed in 439 Argentinean patients with BCR-ABL1-negative MPN, including 176 polycythemia vera (PV), 214 essential thrombocythemia (ET) and 49 primary myelofibrosis (PMF). RESULTS: In 94.9% of PV, 85.5% ET and 85.2% PMF, we found mutations in JAK2, MPL or CALR. 74.9% carried JAK2V617F, 12.3% CALR mutations, 2.1% MPL mutations and 10.7% were triple negative. In ET, nine types of CALR mutations were identified, four of which were novel. PMF patients were limited to types 1 and 2, type 2 being more frequent. DISCUSSION: In ET, patients with CALR mutation were younger and had higher platelet counts than those with JAK2V617F and triple negative. In addition, JAK2V617F patients had high leucocyte and haemoglobin values compared with CALR-mutated and triple-negative patients. In PMF, patients with mutant CALR were associated with higher platelet counts. CONCLUSION: Our study underscores the importance of JAK2, MPL and CALR genotyping for accurate diagnosis of patients with BCR-ABL1-negative MPN.

Guía de práctica clínica para el manejo de trombocitopenia inmune primaria aguda en población pediátrica / Clinical practice guide for the management of acute primary immune thrombocytopenia in pediatric population

Definir los criterios de diagnóstico de la enfermedad y las pruebas que se deben realizar al paciente para su evaluación. Brindar indicaciones de manejo de PTI aguda, crónica y persistente. Proponer opciones de tratamiento de acuerdo a la evidencia disponible. Dar indicación de manejo en PTI con riesgo de sangrado que pueda comprometer la vida.

Eficacia y seguridad de eltrombopag para el tratamiento de pacientes pediátricos con púrpura trombocitopénica inmune crónico, refractario, resistente o intolerante a dos líneas de tratamiento / Efficacy and safety of eltrombopag for the treatment of pediatric patients with chronic immune thrombocytopenic purpura, refractory, resistant or intolerant to two lines of treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de eltrombopag para el tratamiento de pacientes pediátricos con PTI crónico, refractario/resistente a dos líneas de tratamiento. La purpura trombocitopénica inmune (PTI) es una enfermedad autoinmune de rara ocurrencia que se caracteriza por una trombocitopenia (<100 x 10 9 /L) en ausencia de otras causas asociadas. La patología involucra la presencia de autoanticuerpos que se dirigen contra los antígenos de la membrana de las plaquetas. Las plaquetas recubiertas de anticuerpos son eliminadas por los macrófagos, especialmente en el bazo. Además, los mismos anticuerpos pueden inhibir la producción de plaquetas. Las manifestaciones hemorrágicas aparecen frecuentemente cuando el nivel de plaquetas es inferior a 30 x 10 9 /L. En los niños, la mayoría de los casos de PTI tienen un curso agudo con resolución espontanea dentro de los seis meses. Sin embargo, alrededor del 20% de los casos progresaran a PTI crónica, que se define como la persistencia de la trombocitopenia por más de 12 meses. El objetivo principal de la terapia de la PTI es lograr recuentos de plaquetas que eviten un sangrado importante en lugar de conseguir un recuento normal de plaquetas. Este nivel se ha establecido alrededor de 30-50 x 10 9 /L. Los agentes utilizados en el tratamiento de la PTI crónica en niños son los mismos que se utilizan en adultos e incluyen a los corticoides, la inmunoglobulina intravenosa (IGIV), anti-D, entre otros. La esplenectomía debe postergarse tanto como sea posible como alternativa de tratamiento debido a los mayores riesgos de infecciones en niños que en adultos. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Eltrombopag (Revolade, GlaxoSmithKline) es una molécula pequeña no peptídica que incrementa la producción de plaquetas mediante la activación del receptor de la trombopoyetina. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de eltrombopag en la población pediátrica con PTI crónica, que es refractaria o resistente a dos líneas de tratamiento. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), la Haute Autorité de Santé (HAS), the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de eltrombopag en la población pediátrica con PTI crónica, que es refractaria o resistente a dos líneas de tratamiento. CONCLUSIONES: La Sociedad Americana de Hematología no ha actualizado su última GPC del manejo de trombocitopenia inmune del 2011, en ella se recomienda la esplenectomía en los niños o adolescentes con PTI crónica con riesgo de sangrado persistente y falla de respuesta a corticoides, IGIV y anti-D. pero, no existe una evaluación de eltrombopag en esta población. Los efectos del uso de eltrombopag en niños con PTI crónica refractaria o intolerante al menos a dos líneas de tratamiento, fueron evaluados en un único ECA de fase III (PETIT2). En este estudio se comparó eltrombopag con placebo. A los tres meses el 40 % de los niños del grupo de eltrombopag lograron un recuento de plaquetas ≥50 x 10 9 /L durante al menos seis de las ocho semanas entre las semanas cinco y doce, en ausencia de tratamiento de rescate, comparado con el 3 % en el grupo de placebo. No hubo diferencias estadísticas en la proporción de sangrados clínicamente significativos entre eltrombopag y placebo (33 % en el grupo de eltrombopag y 41 % en el de placebo). No se evaluó la calidad de vida en el estudio PETIT2. Los datos comparativos sobre la respuesta plaquetaria fueron a muy corto plazo versus placebo y no se ha evaluado el impacto que podría tener eltrombopag más allá de los 6 meses. La población de interés de este dictamen incluye a pacientes pediátricos con PTI crónico que han fallado a dos líneas de tratamiento y para quienes no se dispone de alternativas terapéuticas en la institución. Los pacientes no han conseguido el objetivo del tratamiento, que es lograr un aumento sostenido del recuento de plaquetas por lo que tienen riesgo de sangrado importante con repercusión negativa en la calidad de vida. Existe evidencia de moderada calidad que en un corto plazo el uso de eltrombopag incrementa el recuento de plaquetas sin requerimiento de terapia de rescate; y los datos a mayor plazo, pero de menor calidad metodológica, sugieren que el porcentaje de paciente con respuesta plaquetaria, se mantiene en la mayoría de las evaluaciones realizadas en un periodo de seis meses. Por ello, eltrombopag puede ofrecer un beneficio en la población de interés, pero de magnitud pequeña. Los eventos adversos más frecuentes con eltrombopag en la población pediátrica fueron las infecciones de las vías respiratorias altas, rinofaringitis, tos, diarrea, rinitis dolor abdominal y elevación de las transaminasas. Los eventos adversos serios en el grupo de eltrombopag fueron principalmente las infecciones y elevación de las enzimas hepáticas; y en el grupo placebo los eventos de sangrado. A pesar de que la evidencia que apoya la eficacia respecto al control de sangrados del medicamento en población pediátrica es en general limitada y no se cuenta con datos de tolerancia a largo plazo, eltrombopag puede ser considerado como una alternativa en estos casos específicos debido a su efecto en un desenlace juzgado como un subrogado apropiado para el manejo de PTI como es el recuento plaquetario. Además, la evidencia para la población pediátrica encontrada se condice con la encontrada para población adulta en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 066-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 que aprueba en EsSalud el uso del producto farmacéutico eltrombopag en pacientes adultos con PTI crónica refractarios a dos líneas de tratamiento. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de eltrombopag en población pediátrica con PTI crónica, que es refractaria, resistente o intolerante a dos líneas de tratamiento (corticoides, IGIV). La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años. Asimismo, se debe asegurar un sistema de fármacovigilancia intensiva de los pacientes que lleguen a usar eltrombopag, según lo establecido en el Anexo N. ° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Ruxolitinib-induced defects in DNA repair cause sensitivity to PARP inhibitors in myeloproliferative neoplasms.

Myeloproliferative neoplasms (MPNs) often carry JAK2(V617F), MPL(W515L), or CALR(del52) mutations. Current treatment options for MPNs include cytoreduction by hydroxyurea and JAK1/2 inhibition by ruxolitinib, both of which are not curative. We show here that cell lines expressing JAK2(V617F), MPL(W515L), or CALR(del52) accumulated reactive oxygen species-induced DNA double-strand breaks (DSBs) and were modestly sensitive to poly-ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors olaparib and BMN673. At the same time, primary MPN cell samples from individual patients displayed a high degree of variability in sensitivity to these drugs. Ruxolitinib inhibited 2 major DSB repair mechanisms, BRCA-mediated homologous recombination and DNA-dependent protein kinase-mediated nonhomologous end-joining, and, when combined with olaparib, caused abundant accumulation of toxic DSBs resulting in enhanced elimination of MPN primary cells, including the disease-initiating cells from the majority of patients. Moreover, the combination of BMN673, ruxolitinib, and hydroxyurea was highly effective in vivo against JAK2(V617F)+ murine MPN-like disease and also against JAK2(V617F)+, CALR(del52)+, and MPL(W515L)+ primary MPN xenografts. In conclusion, we postulate that ruxolitinib-induced deficiencies in DSB repair pathways sensitized MPN cells to synthetic lethality triggered by PARP inhibitors.

The prevalence of CALR mutations in a cohort of patients with myeloproliferative neoplasms.

INTRODUCTION: To investigate the prevalence of calreticulin (CALR) mutations in JAK2- and MPL-non-mutated patients with suspected myeloproliferative neoplasm (MPN) from a large MPN clinic and confirm a diagnosis of MPN. METHODS: JAK2/MPL-non-mutated patients from the Belfast City Hospital (BCH) with either of the MPNs - ET or MF - and diagnosed between 1988 and 2014 were selected for CALR screen. All cases were validated according to the WHO 2008 classification for MPNs. Statistical analysis was performed with Minitab 16 Statistical Software package. Exon 9 of CALR was amplified by PCR using genomic DNA, and mutations were detected by fragment analysis. RESULTS: Of the 62 JAK2/MPL-non-mutated MPN patients screened, 57 had ET and 5 had MF; 34 patients (53.1%) carried CALR mutations. Three of 5 MF patients were CALR positive. Thirty-one ET patients (54.3%) harboured CALR mutation, whereas 26 (45.7%) were classified as 'triple negatives'. CONCLUSION: Detection of CALR mutations in a cohort of JAK2/MPL-non-mutated patients with suspected MPN confirmed the diagnosis of MPN in around 53% of cases. This is lower than initially reported, but similar to subsequent studies. However, a sizable cohort of patients remains lacking a specific molecular marker.

Long-term follow-up of essential thrombocythemia patients treated with anagrelide: subgroup analysis according to JAK2/CALR/MPL mutational status.

BACKGROUND: Anagrelide represents a treatment option for essential thrombocythemia, although its place in therapy remains controversial. AIM: To assess the impact of mutational status in response rates and development of adverse events during long-term use of anagrelide. METHODS: We retrospectively evaluated 67 patients with essential thrombocythemia treated with anagrelide during 68 (4-176) months. RESULTS: Mutational frequencies were 46.3%, 28.3%, and 1.5% for JAK2V617F, CALR and MPL mutations. Anagrelide yielded a high rate of hematologic responses, which were complete in 49.25% and partial in 46.25%, without differences among molecular subsets. The rate of thrombosis during treatment was one per 100 patient-years, without excess bleeding. Anemia was the major adverse event, 30.3% at 5-yr follow-up, being more frequent in CALR(+) (P < 0.05). Myelofibrotic transformation developed in 14.9% (12.9%, 21%, and 12.5% in JAK2V617F(+), CALR(+), and triple-negative patients, respectively, P = NS) and those treated >60 months were at higher risk, OR (95% CI) 9.32 (1.1-78.5), P < 0.01, indicating the need for bone marrow monitoring during prolonged treatment. CONCLUSION: Although CALR(+) patients were at higher risk of developing anemia, anagrelide proved effective among all molecular subsets, indicating that mutational status does not seem to represent a major determinant of choice of cytoreductive treatment among essential thrombocythemia therapies.

Activation of Janus kinase/signal transducers and activators of transcription pathway involved in megakaryocyte proliferation induced by vanadium resembles some aspects of essential thrombocythemia.

Vanadium (V) is an air pollutant released into the atmosphere by burning fossil fuels. Also, it has been recently evaluated for their carcinogenic potential to establish permissible limits of exposure at workplaces. We previously reported an increase in the number and size of platelets and their precursor cells and megakaryocytes in bone marrow and spleen. The aim of this study was to identify the involvement of Janus kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK/STAT) pathway and thrombopoietin (TPO) receptor, and myeloproliferative leukemia virus oncogene (Mpl), in megakaryocyte proliferation induced by this compound. Mice were exposed twice a week to vanadium pentoxide inhalation (0.02 M) and were killed at 4th, 6th, and 8th week of exposure. Phosphorylated JAK2 (JAK2 ph), STAT3 (STAT3 ph), STAT5, and Mpl were identified in mice spleen megakaryocytes by cytofluorometry and immunohistochemistry. An increase in JAK2 ph and STAT3 ph, but a decrease in Mpl at 8-week exposure was identified in our findings. Taking together, we propose that the morphological findings, JAK/STAT activation, and decreased Mpl receptor induced by V leads to a condition comparable to essential thrombocythemia, so the effect on megakaryocytes caused by different mechanisms is similar. We also suggest that the decrease in Mpl is a negative feedback mechanism after the JAK/STAT activation. Since megakaryocytes are platelet precursors, their alteration affects platelet morphology and function, which might have implications in hemostasis as demonstrated previously, so it is important to continue evaluating the effects of toxics and pollutants on megakaryocytes and platelets.