Tiotepa en pacientes con Leucemia Linfoblástica aguda con infiltración meningo encefálica en remisión completa y con indicación de trasplante alogénico / Thiotepa in patients with acute lymphoblastic leukemia with meningobrain infiltration in complete remission and with indication for allogeneic transplant

INTRODUCCIÓN: Cuadro clínico: La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un tipo de cáncer que afecta las células formadoras de linfocitos en la médula ósea, y se presenta en adultos y niños. En Perú, la LLA es uno de los 10 tipos de cáncer más comunes, predominando en hombres. Además, la LLA es el cáncer más común en niños menores de 15 años, representando aproximadamente el 25% de los casos de cáncer en este grupo de edad. En el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana, se observa que más de un tercio de todas las neoplasias malignas en niños son leucemias, con una incidencia mayor en el periodo 2013-2015 que en el periodo 2010-2012. Es importante destacar que la LLA progresa rápidamente y requiere tratamiento imediato. Tecnología sanitária: La tiotepa es un agente alquilante polifuncional, se utiliza en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, ya sea con o sin radiación corporal total (RCT), para tratar a pacientes adultos y pediátricos con enfermedades hematoló

Tiotepa como terapia de acondicionamiento en pacientes con leucemia linfoblástica aguda, con compromiso del SNC, no tributario a radioterapia corporal total y candidatos a trasplante alogénico / Thiotepa as conditioning therapy in patients with acute lymphoblastic leukemia, with CNS involvement, not amenable to total body radiotherapy and candidates for allogeneic transplantation

INTRODUCCIÓN: Cuadro clínico: La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un tipo de neoplasia hematológica maligna que afecta a las células formadoras de linfocitos llamadas linfoblastos, cuyo origen se da en la médula ósea. En la LLA, los linfoblastos se multiplican de manera anormal y no pueden madurar para convertirse en células sanguíneas normales. Progresa rápida y agresivamente y requiere tratamiento inmediato. Tanto adultos como niños pueden verse afectados (1). Tecnología sanitária: La Tiotepa se utiliza en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, ya sea con o sin radiación corporal total (RCT), para tratar a pacientes adultos y pediátricos con enfermedades hematológicas como parte del tratamiento de acondicionamiento previo a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico o autólogo. También se prescribe en casos donde se requiere quimioterapia en dosis altas con soporte de TCMH para tratar tumores sólidos en pacientes adultos y pediátricos. Justificación de la evaluación: Este informe de ETS-EMC se realiza a solicitud de Comité Farmacoterapéutico (CFT) del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) m

The role of whole-brain radiotherapy (WBRT) in primary central nervous system lymphoma: is it an alternative to ASCT for consolidation following HD-methotrexate based induction in low-income settings?

BACKGROUND: Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is a rare and aggressive malignancy. Although potentially curable, its prognosis remains dismal. Its treatment is based on high-doses of methotrexate (HD-MTX) and rituximab, followed by consolidation therapy with whole-brain radiotherapy (WBRT) or autologous stem cell transplantation (ASCT). Currently, there is no consensus about the best consolidation strategy, but better outcomes with ASCT are obtained with conditioning regimens based on thiotepa, a high-cost drug with restricted use in resource-constrained settings. Latin American data on clinical outcomes, prognostic factors, and therapeutic management in PCNSL are virtually unknown. METHODS: This is a retrospective, observational, and single-center study involving 47-Brazilian patients with PCNSL. We aim to assess outcomes, determine predictors of survival, and compare responses, as well as toxicities in patients consolidated with chemotherapy alone versus chemotherapy plus WBRT. RESULTS: The median age at diagnosis was 59 years (24-88 years), and 53.1% were male. LDH ≥ UVN occurred in 44.7%, ECOG ≥ 2 in 67.6%, and 34.1% had multifocal disease. Hemiparesis was the main clinical presentation, observed in 55.3%, 51.0% had intermediate-/high-risk IELSG prognostic score, and 57.6% had an ABC-like phenotype by IHC. With a median follow-up of 24.4 months, estimated 5-year OS and PFS were 45.5% and 36.4%, respectively. Among 40 patients treated with HD-MTX-based induction, estimated 2-year OS was 85.8% for those consolidated with WBRT plus HIDAC versus only 41.5% for those consolidated with HIDAC alone (p < 0.001). Hematologic and non-hematologic toxicities were not significant, and severe cognitive impairment occurred in only 6.3% (3/47) of cases, all of them treated with WBRT. Age < 60 years, Hb ≥ 120 g/L and WBRT consolidation were associated with increased OS, however, LDH ≥ UVN, hypoalbuminemia, ECOG ≥ 2, Karnofsky PS < 70 and intermediate-/high-risk Barcelona score were associated with decreased OS. CONCLUSION: Combined consolidation therapy (CCT) based on WBRT plus HIDAC was associated with increased OS in PCNSL compared to isolated consolidation therapy (ICT) based on HIDAC alone. Here, severe late neurotoxicity was uncommon with this approach. These data suggest that WBRT may be an effective and safe alternative to ASCT for consolidation therapy in PCNSL, particularly in resource-constrained settings, where access to thiotepa for pre-ASCT conditioning is not universal.

Tiotepa como terapia de acondicionamiento en pacientes pediátricos del SNC con indicaciones de trasplante / Thiotepa as conditioning therapy in pediatric CNS patients with indications for transplantation

INTRODUCCIÓN: Meduloblastoma es un tumor embrionario del cerebelo, representa más del 20% de tumores del SNC diagnosticados en la infancia. Su incidencia anual es de 5 casos x 1,000,000 niños y se presenta generalmente entre los 3-4 años y los 8-10 años de edad. El tratamiento del meduloblastoma es multidisciplinario, incluyendo cirugía, quimioterapia y radioterapia. Los pacientes con riesgo alto tienen una supervivencia pobre, por lo cual su tratamiento en caso de recurrente/persistente es el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH), con quimioterapia de acondicionamiento previa. TECNOLOGÍA: Tiotepa es un agente antineoplásico alquilante que cruza la barrera hematoencefálica (BHE), alcanzando una concentración similar en LCR y en plasma. La capacidad del tiotepa de atravesar la BHE lo ha llevado a ser utilizado como parte del esquema de acondicionamiento para el trasplante de tumores del SNC, previo al TACPH. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en BRISA, donde se encontró una evaluación de tecnología sanitaria que respondía a la pregunta PICO planteada. Esta fue realizada por IETSI y publicada en el año 2019, donde la evaluación determina que tiotepa no es aprobada como parte del esquema de acondicionamiento debido a la infrecuencia de meduloblastoma de alto riesgo en edad pediátrica, a la evidencia limitada y resultados variables y presentar otras alternativas disponibles, como ciclofosfamida y melfalán, para el acondicionamiento previo al TACPH. DISCUSIÓN: os artículos evaluados fueron discutidos en la reunión de la Unidad de Tecnología Sanitaria junto al representante del área usuaria. Se decidió que la indicación de tiotepa como acondicionamiento sea aplicado específicamente para los pacientes con diagnóstico de meduloblastoma. En el INEN, solo un paciente con diagnóstico de medulablastoma anaplásico de alto riesgo, quien recibió tiotepa como acondicionamiento. Este paciente presentó recurrencia de enfermedad a los 10 meses del trasplante. Se determinó que los beneficios/efectos deseables alcanzados con tiotepa en sobrevida libre de progresión y sobrevida global fueron pequeños al ser comparados indirectamente con los resultados en supervivencia de pacientes pediátricos con meduloblastoma de alto riesgo. De forma similar, se determinó que el daño/efectos indeseables fueron pequeños con tiotepa. Se tomó como consideraciones especiales que tiotepa no tuvo comparador en los ensayos clínicos evaluados, y que tiotepa no demostró comprometer el desarrollo sociofuncional ni intelectual del paciente pediátrico. Se determinó que el requerimiento para este recurso es moderado. Se estableció además que el costo de tratamiento anual por pacientes es de aproximadamente S/. 55,428.00. Se tuvo como consideraciones adicionales la Ley N° 31336 Ley Nacional del Cáncer, la falta de un umbral de alto costo nacional, la no aprobación por IETSI y el no contar con registro sanitario por DIGEMID. La aplicación de tiotepa no promueve la equidad en salud. Tiotepa no está aprobado por ESSALUD, MINSA ni sector privado. En vista que los estudios encontrados no contaban con brazo comparador, no se logró obtener el balance de efectos entre la intervención y el comparador. Finalmente, tiotepa es factible de ser implementado. INEN cuenta con un servicio de quimioterapia ambulatoria, banco de sangre, unidad de trasplante especializado y esta droga no está implementado en otra IPRESS para este escenario. Se decide aprobar el uso de tiotepa como parte de régimen de acondicionamiento previo a trasplante en pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma. CONCLUSIONES: Los tumores del SNC son una entidad infrecuente. Meduloblastoma es la neoplasia primaria del SNC más frecuente en pacientes pediátricos. Las guías de práctica clínica internacionales (Canadá, España, Alemania) recomiendan el uso de tiotepa como "acondicionamiento" en pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma recurrente/persistente de AR. La información es limitada, sin embargo, ensayos fase II sugieren que el empleo de tiotepa como "acondicionamiento" es seguro y eficaz en pacientes con tumores del SNC, especialmente meduloblastoma y en menor grado en pacientes con PNET y pineoblastoma. Estudio retrospectivo sugiere que el beneficio de tiotepa como "acondicionamiento" se da principalmente en pacientes con meduloblastoma y tumores de células germinales. El empleo de tiotepa como "acondicionamiento" no empeora calidad de vida ni limita el desarrollo/intelectual de los pacientes pediátricos. Su empleo como "acondicionamiento" es recomendado por la FDA y EMA. 8. El costo de su empleo en un paciente es de S/. 55 428.00. 9. Se decide recomendar el uso de tiotepa como parte de régimen de acondicionamiento previo a trasplante en pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma.

Eficacia y seguridad sobre el uso de Tiotepa como acondicionamiento mieloablativo, en pacientes pediátricos y adultos con leucemia linfoblástica aguda con compromiso del sistema nervioso central, con donante HLA idéntico para Trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico emparentado / Efficacy and safety on the use of Thiotepa as myeloablative conditioning, in pediatric and adult patients with central nervous system acute lymphoblastic leukemia, HLA-matched donor for Allogeneic Related Hematopoietic Stem Cell Transplantation

ANTECECENTES: Las leucemias en general son los desórdenes malignos oncohematológicos más comunes que afectan a la población. Las leucemias de linaje linfoide son más frecuentes que las leucemias mieloides. Las leucemias linfoides reciben un tratamiento inicial con quimioterapia de inducción, consolidación y posterior mantenimiento. Sin embargo, tenemos leucemias de alto riesgo o leucemias en recaída con compromiso del sistema nervioso central, que luego de haber alcanzado una respuesta adecuada al tratamiento de inducción o reinducción, se debe optimizar el manejo de acondicionamiento para llegar a un trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyeticas. A nivel mundial en el año 2018, las leucemias ocuparon la ubicación 15 de los canceres más frecuentemente diagnosticados, con un total de 437,033 casos; y en relación a mortalidad ocupo el lugar 11, con 309,006 fallecimientos. En Perú, en el periodo 2013-2015 ocurrieron 2047 casos nuevos de leucemia entre los residentes de Lima Metropolitana, con una tasa de incidencia estandarizada de 7,1 casos por 100 000 habitantes. Dichas leucemias representan el 2.9% de todas las neoplasias malignas. Con una incidencia total de cáncer en pacientes pediátricos en el periodo 2013-2015 de 209,4 por millón para los niños y 284,7 por millón para las niñas, dando una relación de niños a niñas de 1,2:1. Se tiene que la incidencia de leucemias en pacientes pediátricos ocupa el primer lugar. Más de un tercio (39,8%) de todas las neoplasias malignas en los niños son leucemias. TECNOLOGÍA: Dentro de los esquemas de acondicionamiento tenemos los que son mieloablativos y los no mieloablativos. Sin embargo, al momento no existe un régimen de acondicionamiento estándar. En la presente ETS se considera la evaluación de un agente alquilante, Tiotepa, como parte de uno de los regímenes de tratamiento en pacientes pediátricos y adultos con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo o en recaída con compromiso del sistema nervioso central, que tengan donante HLA idéntico para trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénico emparentado. El Tiotepa es un agente antineoplásico alquilante, con una acción radiomimética, liberando radicales de etilenimina, similares a la terapia de radiación, rompiendo los enlaces del ADN. Tiene la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica, alcanzando misma concentración en LCR como en plasma. METODOLOGÍA: Se ha realizado una búsqueda sistemática en la base de datos Medline a través de PubMed, y se encontró: un estudio fase 3, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, de no inferioridad y dos estudios observacionales de reportes de casos, donde se realizó comparación sobre el uso de Tiotepa versus Irradiación corporal total (TBI), evidenciando beneficio en sobrevida global y sobrevida libre de eventos para el uso de TBI (Irradiación Corporal Total); sin embargo el acondicionamiento de Fludarabina, Tiotepa y Busulfan/Treosulfan es una alternativa valiosa para pacientes inelegibles para TBI, ya sea por edad del paciente al momento del tratamiento o comorbilidades presentes. Se cuenta con 04 Guías de Práctica Clínica internacionales y locales, que favorecen el uso de Tiotepa como parte de uno de los regímenes de acondicionamiento para trasplante alogénico en leucemias linfoblásticas agudas de alto riesgo, recaídas, o con enfermedad del SNC. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018) para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: Se ha encontrado 01 estudio clínico fase 3, multicéntrico, aleatorizado, de no inferioridad, así como 02 estudios retrospectivos de reportes de casos, los cuales han demostrado eficacia y seguridad con el uso Tiotepa, con una sobrevida libre de eventos de alrededor de 40% y una sobrevida global aproximada de 55%. Los pacientes deben tener como 02 condiciones importantes: una de ellas es tener un donante HLA compatible emparentado y la segunda es estar en respuesta completa previo al uso del régimen de acondicionamiento que incluye a tiotepa. Si bien el objetivo de un estudio de no inferioridad era evaluar la eficacia entre el tratamiento experimental (quimioterapia combinada) vs el control activo (TBI), en el estudio de Peters C. et al no se pudo alcanzar el poder condicional para concluir en una no inferioridad debido a no haber llegado a un numero de 1000 pacientes requeridos (solo se obtuvieron 417 pacientes entre los dos grupos). Con los resultados se vio que en dicho estudio fase 3, el uso de TBI obtuvo una mejor sobrevida libre de eventos y sobrevida global, pero que en ciertos casos los regímenes con tiotepa alcanzan una respuesta significativa y pueden ser una alternativa de tratamiento en los pacientes que son inelegibles a TBI, así como por ser unfit y/o tener infiltración del sistema nervioso central, dadas las propiedades del tiotepa para llegar a niveles adecuados en LCR. La población de nuestra institución cumple con los criterios de inclusión de los estudios evaluados, tanto en población (pediátrica o adulta), como el estatus de la enfermedad (pacientes con LLA de alto riesgo o recaída que tuvieran compromiso del sistema nervioso central). Además, el beneficio de administrar algún régimen que incluya Tiotepa tiene un mejor beneficio en comparación a otros regímenes sin tiotepa, y más en el grupo de pacientes que tengan infiltración del SNC. Dentro de los eventos adversos mencionados en los estudios tenemos a alteraciones en el crecimiento, de la función gonadal, función cognitiva, cataratas o posibilidad de segundas neoplasias. En el INEN entre los años 2014-2022 se tuvo a 09 pacientes que utilizaron régimen con Tiotepa, de los cuales 09 de ellos siguen vivos y en seguimiento continuo. Dentro de los eventos adversos presentados se tuvo 01 caso de retardo en el crecimiento por déficit de hormona de crecimiento y un caso de sospecha por EICH hepático, los demás pacientes sin complicaciones mayores. El impacto económico de esta tecnología para el INEN se ha considerado en relación a la particularidad de la población involucrada, la cual se beneficiaria de dicha tecnología y al ser un grupo limitado de pacientes beneficiados (aproximadamente 1-2 pacientes al año). Luego de la discusión, se comenta que la calidad de la evidencia es baja, sin embargo, el panel concluye que el uso de un régimen de acondicionamiento que incluya Tiotepa es una opción de tratamiento en pacientes pediátricos y adultos con LLA con debut o recaída en el SNC que no puedan utilizar TBI y que cuenten con un donante HLA idéntico emparentado. CONCLUSIONES: Dentro de la población de pacientes pediátricos y adultos con leucemia linfoblástica aguda, existe un grupo de alto riesgo, pacientes en recaída o con compromiso extramedular (incluyendo sistema nervioso central); para lo cual, al alcanzar una remisión completa deben ir a un trasplante de progenitores hematopoyéticos con donante HLA idéntico, requiriendo previamente recibir un régimen de acondicionamiento. Se realizó la búsqueda sistemática (Medline a través de PubMed) y se identificaron 01 estudio aleatorizado fase 3 de no inferioridad, 01 estudio retrospectivo y 01 estudio de reporte de casos, que incluyeron a la población de estudio. Además, se revisó 04 guías de práctica clínica con las recomendaciones de uso de tiotepa como acondicionamiento. Se ha visto que el uso de regímenes con Tiotepa tiene buena difusión por el sistema nervioso central, líquido cefalorraquídeo, alcanzando similares concentraciones que, en plasma, por lo cual es una alternativa de tratamiento en pacientes con compromiso del SNC. La comparación del uso de Tiotepa versus Irradiación corporal total en el estudio fase 3 no se pudo concluir la no inferioridad debió a la pequeña muestra de pacientes (N=417) requiriendo al menos un numero de 1000. Sin embargo, dentro de los halazgos e el estudio se evidencio beneficio en sobrevida global y sobrevida libre de eventos para el uso de TBI, sin embargo, el acondicionamiento con quimioterapia combinada (uso de Fludarabina, Tiotepa y Busulfan/Treosulfan) es una alternativa valiosa para pacientes inelegibles para TBI, ya sea por edad o comorbilidades. En la población del INEN se recomienda el uso de Tiotepa a pacientes (pediátricos o adultos) con leucemia linfoblástica aguda (B o T) con enfermedad de alto riesgo, con enfermedad en SNC al debut o recaída en SNC. En menores de 3 años o en mayores de 3 años con enfermedad en SNC donde no se pueda usar TBI. Dentro de los eventos adversos presentados en los estudios se tuvieron citopenias, infección, mucositis, EICH (agudo o crónico). En nuestra institución, los pacientes que utilizan Tiotepa son aproximadamente 1 a 2 por año. Debiendo tener un monitoreo regular de los pacientes para evaluar respuestas, toxicidades y sobrevida.

Eficacia y seguridad de esquemas de acondicionamiento que incluyen tiotepa en pacientes pediátricos con meduloblastoma de alto riesgo, candidatos a trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas / Efficacy and safety of conditioning regimens that include thiotepa in pediatric patients with high-risk medulloblastoma, candidates for autologous hematopoietic progenitor cell transplantation

- INTRODUCCIÓN: El meduloblastoma es un tumor embrionario del cerebelo que representa cerca del 63 % de los tumores embrionarios intracraneales de la infancia. La incidencia anual de meduloblastoma es de cinco casos por un millón habitantes. De acuerdo con los especialistas de EsSalud, en esta institución se presentan, aproximadamente, de 0 a 2 casos por año. Los pacientes con meduloblastoma pueden clasificarse en pacientes de riesgo estándar o de alto riesgo. Un paciente es considerado de alto riesgo si presenta alguna de las siguientes condiciones: ser menor de tres años, tener resultados de citología de líquido cefalorraquídeo (CSF) positivos, tener macrometástasis o un tumor residual postquirúrgico igual o mayor a 1.5 cm2. La sobrevida a los cinco años en pacientes de alto riesgo es menor al 70 %. El tratamiento del meduloblastoma consiste en realizar una resección quirúrgica máxima seguida de radiación cráneo-espinal (CSI, por sus siglas en inglés) y quimioterapia adyuvante. Pese a los resultados favorables en la sobrevida global, este esquema de tratamiento presenta altas tasas de toxicidad y eventos adversos asociados a la CSI. Debido a la severidad y mayor frecuencia de eventos adversos en pacientes de menor edad, la CSI no es aceptable para el tratamiento de pacientes menores de tres años. Al retrasar o evitar el uso de CSI en estos pacientes, su sobrevida se reduce. Otra alternativa de tratamiento para los pacientes pediátricos con meduloblastoma recurrente es el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH). La quimioterapia utilizada para que el paciente pueda recibir el TACPH se denomina quimioterapia de acondicionamiento. Los esquemas de acondicionamiento reportados en la literatura incluyen: melfalán con ciclofosfamida, carboplatino con tiotepa y etopósido, entre otros. Actualmente, EsSalud cuenta con melfalán, ciclofosfamida, carboplatino y etopósido; los cuales pueden ser usados como esquema de acondicionamiento para el TACPH. No obstante, algunos especialistas de EsSalud consideran que los esquemas de acondicionamiento que incluyen tiotepa lograrían mejorar la sobrevida global y reducir la tasa de recidiva post-TACPH comparados con los otros esquemas de acondicionamiento sin tiotepa. Por lo tanto, se ha enviado al IETSI la solicitud de evaluación de la eficacia y seguridad del uso de tiotepa como parte de los esquemas de acondicionamiento para el TACPH en pacientes pediátricos con meduloblastoma. OBJETIVO: evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad del uso de tiotepa como parte del esquema de acondicionamiento para TACPH en pacientes pediátricos con meduloblastoma de alto riesgo. Al respecto, se identificaron cuatro ensayos clínicos (EC) fase II los cuales responden indirectamente a la PICO establecida en el presente dictamen preliminar. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Tiotepa: Tiotepa es un agente alquilante polifuncional que interfiere con la replicación del ADN y la transcripción del ARN. Dentro del organismo, tiotepa es metabolizado y su principal metabolito es el N, N', N" trietilenofosforamida (TEPA, por sus siglas en inglés); el cual también es un agente alquilante, pero más inestable. En sistemas biológicos acuosos, con pH fisiológico, tiotepa penetra las células rápidamente y es metabolizado en TEPA interrumpiendo la fabricación de ADN. Los eventos adversos de tiotepa incluyen leucopenia, trombocitopenia y anemia pudiendo llegar hasta la supresión de médula ósea (Betcher y Burnham 1991).  METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de tiotepa en el tratamiento de pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma de alto riesgo, candidatos a trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS). RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad: Guías de práctica clínica, Evaluaciones de tecnologías sanitarias, Revisiones sistemáticas, Ensayos clínicos aleatorizados, Ensayos clínicos no aleatorizados. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se presenta la evidencia recabada sobre la eficacia y seguridad de los esquemas de acondicionamiento que incluyen tiotepa, comparado con el esquema busulfán más melfalán, en pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma de alto riesgo, candidatos a trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH). Se recolectó la evidencia de cuatro ensayos clínicos (EC) fase II que evaluaron esquemas de acondicionamiento, que incluyen tiotepa, en pacientes con pediátricos con meduloblastoma. El equipo técnico del IETSI valoró los siguientes aspectos: i) El meduloblastoma de alto riesgo es una neoplasia infrecuente en población pediátrica ii) La evidencia disponible está limitada a cuatro EC fase II; cuyos resultados en el largo plazo son variables entre sí iii) La ausencia de estudios que comparen esquemas de acondicionamiento, que incluyen tiotepa, con otros esquemas de acondicionamiento no permiten formular conclusiones sobre la superioridad de tiotepa iv) actualmente ESSALUD dispone de otras alternativas, como ciclofosfamida y melfalán, para el acondicionamiento previo al TACPH. Por todo lo mencionado, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, no aprueba el uso de tiotepa como parte de los esquemas de acondicionamiento en pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma al alto riesgo, candidatos a TACPH.

Intravesical chemotherapy use after radical nephroureterectomy: A national survey of urologic oncologists.

To determine the use of prophylactic intravesical chemotherapy (pIVC) following radical nephroureterectomy (RNU) and barriers to utilization in a survey study of urologic oncologists. METHODS: A survey instrument was constructed, which queried respondents on professional experience, practice environment, pIVC use, and reasons for not recommending pIVC when applicable. The survey was electronically distributed to members of the Society of Urologic Oncology over an 8-week period. Survey software was used for analysis. RESULTS: The survey response rate was 22% (158 of 722). Half of the respondents were in practice for ≤10 years, while 90% performed ≤10 RNU cases annually. Of the 144 urologists regularly performing RNU, only 51% reported administering pIVC, including 22 exclusively in patients with a prior history of bladder cancer. One-third administered pIVC intraoperatively, whereas the remainder instilled pIVC at ≤3 (7%), 4 to 7 (37%), 8 to 14 (20%), and>14 (3%) days postoperatively. Almost all urologists noted giving a single instillation of pIVC. Agents included mitomycin-C (88%), thiotepa (7%), doxorubicin (3%), epirubicin (1%), and BCG (1%). Among respondents who did not administer pIVC, the most common reasons cited included lack of data supporting use (44%), personal preference (19%), and office infrastructure (17%). CONCLUSION: Only 51% of urologic oncologists report using pIVC in patients undergoing RNU. Reasons underlying this underutilization are multifactorial, thereby underscoring the need for continued dissemination of existing data and additional studies to support its benefits. Moreover, improving the logistics of pIVC administration may help to increase utilization rates.

Prospective study of cyclophosphamide, thiotepa, carboplatin combined with adoptive DC-CIK followed by metronomic cyclophosphamide therapy as salvage treatment for triple negative metastatic breast cancers patients (aged <45).

BACKGROUND: The recent immunotherapy treatment on triple-negative breast cancer (TNBC) leads to the breakthrough assignation. In this study, we have tried the new combinations of specific chemo with DC-CIKs immunotherapy to treat those patients. PATIENTS AND METHODS: Twenty-three metastatic anthracyclines and taxanes pretreated TNBC younger (mean 41.5 years) patients were initially mobilized with cyclophosphamide (3 g/m(2)) for the preparation of CD34(+) peripheral blood mononuclear cells as the resources for generating DC/CIKs and marrow function supports. All cases were subsequently experienced 2 cycles of chemotherapy with cyclophosphamide 3 g/m(2), thiotepa 150 mg/m(2), and carboplatin AUC = 6, Q4w. The patients then received 3 infusions of DC-CIKs at the chemo intervals and followed by maintenance therapy with oral cyclophosphamide 50 mg daily. The endpoints were progression-free survival and overall survival. RESULTS: The partial response rate was 13.0 %, stable and progressive disease rates were 56.5 and 30.4 %, respectively. The median PFS was 13.5 months (95 % confidence interval (CI) 10.1-16.9 months) and OS was 15.2 months (95 % CI 12.5-18.1 months). The most common serious adverse events were neutropenia (100.0 %) and anemia (69.7 %) but without treatment-related mortality. CONCLUSION: These data suggested that such combination therapy model be effective and safe for younger metastatic TNBC exposure to previous anthracyclines and taxanes based adjuvant chemotherapy.

Glutathione S-transferase polymorphisms influence chemotherapy response and treatment outcome in breast cancer.

The aim of this study was to evaluate the role of GSTM1 null/present, GSTT1 null/present, and GSTP1 IIe105Val polymorphisms in the clinical response to chemotherapy and treatment outcome of patients with breast cancer. A total of 262 subjects were randomly selected from among patients with a histologically confirmed breast cancer. The genotypes of GSTM1, GSTT1, and GSTP1 IIe105Val polymorphisms were determined by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis. Our study found that the null genotype of GSTM1 was associated with a better response to chemo-therapy, and the odds ratio [95% confidence interval (CI)] was 1.78 (1.03-3.08). In the Cox proportional hazard model, the hazard ratio (95%CI) for overall survival (OS) in patients carrying the null genotype of GSTM1 was 0.57 (0.32-0.98) using the non-null genotype as the reference variable. However, we observed no significant association between the GSTT1 and GSTP1 polymorphisms and response to chemotherapy and OS in patients with breast cancer. In conclusion, our study found that the GSTM1 polymorphism plays an important role in influencing the chemotherapy response and OS in patients with breast cancer.

Results of induction chemotherapy in children older than 18 months with stage-4 neuroblastoma treated with an adaptive-to-response modified N7 protocol (mN7).

PURPOSE: We report the response rate in children older than 18 months with stage 4 Neuroblastoma, using a modified dose-intensive, response-adaptive, induction mN7 protocol. METHODS: From 2005 to 2012, 24 patients were treated with the mN7 protocol. Phase 1 included five MSKCC N7 cycles and surgery and two high-dose cyclophosphamide-topotecan (HD-CT) cycles for those who did not achieve complete remission (CR) and negative bone marrow (BM) minimal residual disease (MRD) status (CR+MRD-). Phase 2 consisted of myeloablative doses of topotecan, thiotepa and carboplatin plus hyperfractionated RT. Phase 3 included isotretinoin and 3F8 immunotherapy plus GM-CSF. BM MRD was monitored using GD2 synthase, PHOX2B and cyclin D1 mRNAs. RESULTS: After 3 cycles, all patients showed BM complete histological clearance and 6 (25 %) were MRD-. Twenty of 21 s-look surgeries achieved macroscopic complete resection. After 5 cycles and surgery, (123)I-MIBG scan was negative in 15 (62.5 %) cases, BM disease by histology was negative in 23 (96 %) and 10 (42 %) patients were MRD-. Twelve (50 %) pts were in CR, 2 in very good partial response (VGPR), 9 partial response (PR) and one had progressive disease. With 2 HD-CT extra cycles, 17 (71 %) pts achieved CR+MRD- status moving to phase 2. Overall and event-free survival at 3 years for the 17 patients who achieved CR+MRD- is 65 and 53 %, respectively, median follow-up 47 months. Seven (29 %) patients never achieved CR+MRD-. Univariate Cox regression analysis shows CR+MRD- status after mN7 induction as the only statistically significant prognostic factor to predict overall survival. CONCLUSIONS: mN7 induction regimen produced a CR+MRD- rate of 71 %. CR+MRD- status following induction was the only predictive marker of long-term survival.

Large indoor cage study of the suppression of stable Aedes aegypti populations by the release of thiotepa-sterilised males

The sterile insect technique (SIT) is a promising pest control method in terms of efficacy and environmental compatibility. In this study, we determined the efficacy of thiotepa-sterilised males in reducing the target Aedes aegypti populations. Treated male pupae were released weekly into large laboratory cages at a constant ratio of either 5:1 or 2:1 sterile-to-fertile males. A two-to-one release ratio reduced the hatch rate of eggs laid in the cage by approximately a third and reduced the adult catch rate by approximately a quarter, but a 5:1 release drove the population to elimination after 15 weeks of release. These results indicate that thiotepa exposure is an effective means of sterilising Ae. aegypti and males thus treated are able to reduce the reproductive capacity of a stable population under laboratory conditions. Further testing of the method in semi-field enclosures is required to evaluate the mating competitiveness of sterile males when exposed to natural environmental conditions. If proven effective, SIT using thiotepa-sterilised males may be incorporated into an integrated programme of vector control to combat dengue in Cuba.

Large indoor cage study of the suppression of stable Aedes aegypti populations by the release of thiotepa-sterilised males.

The sterile insect technique (SIT) is a promising pest control method in terms of efficacy and environmental compatibility. In this study, we determined the efficacy of thiotepa-sterilised males in reducing the target Aedes aegypti populations. Treated male pupae were released weekly into large laboratory cages at a constant ratio of either 5:1 or 2:1 sterile-to-fertile males. A two-to-one release ratio reduced the hatch rate of eggs laid in the cage by approximately a third and reduced the adult catch rate by approximately a quarter, but a 5:1 release drove the population to elimination after 15 weeks of release. These results indicate that thiotepa exposure is an effective means of sterilising Ae. aegypti and males thus treated are able to reduce the reproductive capacity of a stable population under laboratory conditions. Further testing of the method in semi-field enclosures is required to evaluate the mating competitiveness of sterile males when exposed to natural environmental conditions. If proven effective, SIT using thiotepa-sterilised males may be incorporated into an integrated programme of vector control to combat dengue in Cuba.

Selections of appropriate regimen of high-dose chemotherapy combined with adoptive cellular therapy with dendritic and cytokine-induced killer cells improved progression-free and overall survival in patients with metastatic breast cancer: reargument of such contentious therapeutic preferences.

BACKGROUND: We hypothesized that combination of dendritic cell (DC) with autologous cytokine-induced killer (CIK) immunotherapy in setting of high-dose chemotherapy (HDC) would be effective for selected metastatic breast cancer (MBC) patients. PATIENTS AND METHODS: Our previous work showed thiotepa could eradicate breast cancer stem cells. From 2004 to 2009, 79 patients received standard dose chemotherapy (SDC) of 75 mg/m(2) docetaxel and 75 mg/m(2) thiotepa versus 87 patients of HDC + DC/CIK: 120 mg/m(2) docetaxel to mobilize peripheral CD34(+) progenitor cells, a sequence of HDC (120 mg/m(2) docetaxel, plus 175 mg/m(2) thiotepa) + DC/CIK, with or without 400 mg/m(2) carboplatin depending upon bone marrow function. The endpoints were response rates (RR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). RESULTS: Compared with SDC, PFS and OS were improved in HDC + DC/CIK (median PFS 10.2 vs. 3.7 months, P < 0.001; median OS 33.1 vs. 15.2 months, P < 0.001). Patients of pre-menopausal, HDC as first-line treatment after metastasis, or with visceral metastasis showed prolonged PFS and OS. SDC group also achieved the similar response as previous reports. CONCLUSION: Our study demonstrated the novel combination of HDC with DC/CIK to be an effective choice for the selected MBC population, in which choosing appropriate chemo regimens played important roles, and also specific HDC regimen plus DC/CIK immunotherapy showed the clinical benefits compared with chemotherapy alone.

Quimioprofilaxis en la recidiva tumoral vesical / Chemoprophylaxis in the vesical tumoral recurrence

Los tumores vesicales superficiales se caracterizan por una alta tasa de recidiva, que ocurre especialmente dentro de los dos primeros años, y que es aun mayor en los grupos de alto riesgo. Existe consenso en la utilidad del uso del Bacilo de Calmette-Guerin para disminuir la recurrencia tumoral. La quimioterapia intravesical con otros medicamentos han demostrado su utilidad o no en disminuir la recurrencia de estos tumores vesicales. Entre los años 1999 y 2008 se estudian y tratan 110 pacientes (96 hombres y 14 mujeres), con una edad promedio de 63 años, divididos en tres grupos para tratamiento de la recidiva tumoral después de resección transuretral o cistectomía parcial, con tres diferentes agentes quimioprofilácticos e inmunomoduladores (Thio-Tepa, BCG+factor de transferencia, doxorrubicina+interferón alfa 2b). El objetivo de esta investigación fue presentar la experiencia en el tratamiento de estos pacientes, donde se observa mejores resultados en 5 años, con el grupo tratado con doxorrubicina+interferón alfa 2b, seguido del grupo tratado con BCG+factor de transferencia, con una marcada disminución de las recurrencias y una limitación en la progresión de la enfermedad a largo plazo(AU)

The superficial bladder tumors are characterized by a high rate of recurrence taking place especially within the first two years that is even higher in the high risk groups. There is an agreement in the usefulness of the Calmette-Guerin Bacillus (CGB) to diminish the tumoral recurrence. The intravesical chemotherapy with other medications have demonstrated its profit or not in decreasing the recurrence of these bladder tumors. Between 1999 and 2008 we studied and treated 110 patients (96 men and 14 women), aged in average 63 years old. They were divided into three groups for the treatment of the tumoral recidivism after the transurethral resection or partial cystectomy, using three different chemoprophylactic agents and inmunomodulators (Thio-Tepa, BCG+Transference Factor, Doxorubicin +Interferon Alpha 2b). The objective of this research was presenting our experience in the treatment of these patients during five years, obtaining better results in the group treated with doxorubicin + interferon alpha 2b, followed by the group treated by means of BCG + transference factor, with a remarked decrease of the recurrence and a limitation in the long term progression of the disease(AU)

Fludarabine, melphalan, thiotepa and anti-thymocyte globulin conditioning for unrelated cord blood transplant.

Unrelated cord blood transplant (CBT) is an alternative treatment option for patients who lack a matched donor. However, the optimal type and intensity of the preparative regimen remains unclear. We evaluated the toxicity and outcomes of a conditioning regimen consisting of melphalan 140 mg/m(2) (day - 8), thiotepa 10 mg/kg (day - 7), fludarabine 160 mg/m(2) over 4 days (days - 6 to - 3) and rabbit antithymocyte globulin (ATG) 1.25 mg/kg (day - 4) and 1.75 mg/kg (day - 3) (FMT). Forty-seven patients with advanced hematologic malignancies with a median age of 23 years (30 adults and 17 children) were treated. Sixty percent of patients were in remission at transplant. Ninety-one percent of the patients engrafted neutrophils after a median of 22 days, and all but one of the patients achieving donor engraftment had hematopoietic recovery with 100% cord blood-derived cells. Grade 3 gastrointestinal toxicity was the major non-hematopoietic toxicity, occurring in 32% of patients. Cumulative incidence of day-100 grade II-IV acute graft-versus-host disease (aGVHD) and chronic graft-versus-host disease (cGVHD) was 53% and 34%, respectively, and non-relapse mortality at day 100 and 2 years was 11% and 40%. Two-year disease-free and overall survival rates were 31% and 44%, respectively. These results suggest that FMT is a feasible conditioning regimen for patients undergoing CBT.

Oral ftorafur plus intramuscular thiotepa as adjuvant chemotherapy in patients with breast cancer.

In this study, we evaluated the safety and efficacy of a combination of oral ftorafur administered together with intramuscular thiotepa as adjuvant chemotherapy for "early" breast cancer patients. A total of 30 patients with operated breast cancer were treated with 500 mg/m2 oral ftorafur for 10 consecutive days plus 20 mg/m2 intramuscular (im) administered thiotepa on d 1 and 8 every 28 d adjuvant chemotherapy. Eleven patients were premenopausal and 19 were postmenopausal, with a median age of 53 yr. The total number of cycles delivered was 259 (median: 10 cycles per patient). Toxicity was low and usually consisted of leukopenia WHO grade I-II (14%) and neutropenia grade I-II (6%). Gastrointestinal toxicity was minimal. The 5-yr disease-free survival and overall survival were 55% and 84%, respectively. Relapse occurred as bone metastases (50%), local recurrence (25%), and liver (17%) and brain (8%) metastases. Our preliminary data showed that oral ftorafur and im thiotepa is a well-tolerated regimen and could be a useful alternative to the intravenous parenteral route as adjuvant treatment for early breast cancer. Randomized trials are needed to assess the possible advantage of this regimen over intravenous schedules.

Periósteo autógeno no tratamento da necrose de esclera após exérese de pterígio e betaterapia / Autogenous periosteum in scleral necrosis treatment after pterygium graft and betatherapy

Os autores apresentam um estudo no qual se utiliza o periósteo autógeno como alternativa de enxerto para o tratamento cirúrgico de necrose de esclera e exposiçäo uveal em olhos submetidos a betaterapia após exérese de pterígio. A revisäo da literatura demonstrou que o periósteo autógeno ainda näo havia sido utilizada neste tipo de patologia. A técnica foi empregada em cinco pacientes. Houve boa integraçäo em todos os casos. Como complicaçäo relatam um caso de dellen corneano e um caso de reabsorçäo parcial tardia do enxerto. Ressaltam a necessidade de tratar a necrose escleral para evitar a ocorrência de infecçäo que, frequentemente leva esses olhos a dano funcional irreversível.