RESUMO
The α7 nicotinic acetylcholine receptor is a calcium permeable, ligand-gated ion channel that modulates synaptic transmission in the hippocampus, thalamus, and cerebral cortex. Previously disclosed work described PNU-120596 that acts as a powerful positive allosteric modulator of the α7 nicotinic acetylcholine receptor. The initial structure-activity relationships around PNU-120596 were gleaned from screening a large thiazole library. Independent systematic examination of the aryl and heteroaryl groups resulted in compounds with enhanced potency and improved physico-chemical properties culminating in the identification of 16 (PHA-758454). In the presence of acetylcholine, 16 enhanced evoked currents in rat hippocampal neurons. In a rat model of impaired sensory gating, treatment with 16 led to a reversal of the gating deficit in a dose-dependent manner. These results demonstrate that aryl heteroaryl ureas, like compound 16, may be useful tools for continued exploration of the unique biology of the α7 nicotinic acetylcholine receptor.
Assuntos
Receptores Nicotínicos , Receptor Nicotínico de Acetilcolina alfa7 , Ratos , Animais , Hipocampo , Compostos de Fenilureia/química , Isoxazóis/farmacologia , Isoxazóis/química , Regulação AlostéricaRESUMO
1H-Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines are a class of potent and selective second generation phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors. This work explores the potency, selectivity and efficacy of 1-(2-ethoxyethyl)-1H-pyrazolo[4,5-d]pyrimidines as PDE5 inhibitors resulting in the advancement of a clinical candidate.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores da Fosfodiesterase 5 , Pirimidinas/química , Animais , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5/metabolismo , Cães , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Humanos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacocinética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
1H-Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines were previously disclosed as a potent second generation class of phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors. This work explores the advancement of more selective and potent PDE5 inhibitors resulting from the substitution of 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl at the 1 position in the so-called alkoxy pocket.
Assuntos
Anti-Hipertensivos/química , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores da Fosfodiesterase 5 , Pirimidinas/química , Animais , Anti-Hipertensivos/síntese química , Anti-Hipertensivos/farmacocinética , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Humanos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Técnicas de Patch-Clamp , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We recently described a novel series of aminopyridopyrazinones as PDE5 inhibitors. Efforts toward optimization of this series culminated in the identification of 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazin-2(1H)-one, which possessed an excellent potency and selectivity profile and demonstrated robust in vivo blood pressure lowering in a spontaneously hypertensive rat (SHR) model. Furthermore, this compound is brain penetrant and will be a useful agent for evaluating the therapeutic potential of central inhibition of PDE5. This compound has recently entered clinical trials.
Assuntos
Encéfalo/metabolismo , Inibidores da Fosfodiesterase 5 , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5/metabolismo , Relação Dose-Resposta a Droga , Desenho de Fármacos , Humanos , Masculino , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacocinética , Pirazinas/farmacocinética , Piridinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Endogâmicos SHR , Ratos Sprague-DawleyRESUMO
We describe efforts to improve the pharmacokinetic profile of the aminopyridopyrazinone class of PDE5 inhibitors. These efforts led to the discovery of 3-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]-7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazin-2(1H)-one, a potent and selective inhibitor of PDE5 with an excellent PK profile.
Assuntos
Inibidores da Fosfodiesterase 5 , Inibidores de Fosfodiesterase/química , Pirazinas/química , Piridinas/química , Animais , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5/metabolismo , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 6/antagonistas & inibidores , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 6/metabolismo , Cães , Descoberta de Drogas , Humanos , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacocinética , Isoformas de Proteínas/antagonistas & inibidores , Isoformas de Proteínas/metabolismo , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/farmacocinética , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Endogâmicos SHR , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A new class of potent and selective PDE5 inhibitors is disclosed. Guided by X-ray crystallographic data, optimization of an HTS lead led to the discovery of a series of 2-aryl, (N8)-alkyl substituted-6-aminosubstituted pyrido[3,2b]pyrazinones which show potent inhibition of the PDE5 enzyme. Synthetic details and some structure-activity relationships are also presented.
Assuntos
Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5/química , Inibidores da Fosfodiesterase 5 , Pirazinas/síntese química , 3',5'-GMP Cíclico Fosfodiesterases , Animais , Domínio Catalítico , Química Farmacêutica/métodos , Cristalografia por Raios X/métodos , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 6/antagonistas & inibidores , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 6/química , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração de Íons de Hidrogênio , Concentração Inibidora 50 , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Diester Fosfórico Hidrolases/química , Estrutura Terciária de Proteína , Pirazinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Efforts to improve the potency and physical properties of the aminopyridiopyrazinone class of PDE5 inhibitors through modification of the core ring system are described. Five new ring systems are evaluated and features that impart improved potency and improved solubility are delineated.
Assuntos
Aminopiridinas/síntese química , Inibidores da Fosfodiesterase 5 , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Pirazinas/síntese química , Administração Oral , Aminopiridinas/farmacologia , Animais , Química Farmacêutica/métodos , GMP Cíclico/química , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5/química , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração de Íons de Hidrogênio , Hipertensão/tratamento farmacológico , Microssomos/efeitos dos fármacos , Modelos Químicos , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Pirazinas/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , SolubilidadeRESUMO
A novel alpha7 nAChR agonist, N-[(3R,5R)-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide (3a, PHA-709829), has been identified for the potential treatment of cognitive deficits in schizophrenia. The compound shows potent and selective alpha7 in vitro activity, excellent brain penetration, good rat oral bioavailability and robust in vivo efficacy in a rat auditory sensory gating model.
Assuntos
Compostos Azabicíclicos/farmacologia , Agonistas Nicotínicos/farmacologia , Piridinas/farmacologia , Receptores Nicotínicos/efeitos dos fármacos , Animais , Compostos Azabicíclicos/síntese química , Compostos Azabicíclicos/química , Benzamidas/farmacologia , Proteínas Sanguíneas/efeitos dos fármacos , Compostos Bicíclicos com Pontes/farmacologia , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/farmacologia , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Camundongos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Conformação Molecular , Agonistas Nicotínicos/síntese química , Agonistas Nicotínicos/química , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Quinuclidinas/farmacologia , Ratos , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Receptor Nicotínico de Acetilcolina alfa7RESUMO
A novel set of azabicyclic aryl amides have been identified as potent and selective agonists of the alpha7 nAChR. A two-pronged approach was taken to improve the potential hERG liability of previously disclosed alpha7 nAChR agonist, PNU-282,987, while maintaining the compound's other desirable pharmacological properties. The first approach involved further exploration of the aryl carboxylic acid fragment of PNU-282,987, while the second approach focused on modification of the azabicyclic amine portion of PNU-282,987. The best compounds from each series are characterized by rapid brain penetration, good oral bioavailability in rat, and demonstrate in vivo efficacy in a rat P50 auditory sensory gating assay. At least one analog from each series (1h, 1o, 2a, 9a, and 18a) shows an improved hERG safety profile over PNU-282,987.