RESUMO
A series of pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives was designed and synthesized as novel potent p38 kinase inhibitors. Our approaches towards improving in vitro metabolism and in vivo pharmacokinetic properties of the series are described.
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Piridinas/síntese química , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Animais , Anti-Inflamatórios/síntese química , Anti-Inflamatórios/farmacologia , Área Sob a Curva , Cães , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Leucócitos Mononucleares/efeitos dos fármacos , Sistema de Sinalização das MAP Quinases , Piridinas/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/metabolismoRESUMO
[reaction: see text] A convergent synthesis of substituted pyrazolo[1,5-a]pyridines has been achieved either via a regioselective [3 + 2] cycloaddition of N-aminopyridines with alkynes or by thermal cyclization of disubstituted azirines. Subsequent palladium-catalyzed introduction of pyridines or de novo synthesis of pyrimidines affords inhibitors of p38 kinase.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirazóis/química , Piridinas/química , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Cristalografia por Raios X , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirazóis/farmacologia , Piridinas/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The discovery, synthesis, potential binding mode, and in vitro kinase profile of several pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as potent kinase inhibitors are discussed.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Quinases/efeitos dos fármacos , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Estrutura Molecular , Conformação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Estrutura Terciária de Proteína , Pirimidinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of imidazo[4,5-c]pyridines bearing a 1,2,5-oxadiazol-3-ylamine functionality has been developed. These are potent inhibitors of mitogen and stress-activated protein kinase-1.
