RESUMO
A novel series of benzyl substituted thieno[2,3-d]pyrimidines were identified as potent A2A receptor antagonists. Several five- and six-membered heterocyclic replacements for the optimized methylfuran were explored. Select compounds effectively reverse catalepsy in mice when dosed orally.
Assuntos
Antagonistas do Receptor A2 de Adenosina/química , Pirimidinas/química , Receptor A2A de Adenosina/metabolismo , Antagonistas do Receptor A2 de Adenosina/farmacocinética , Antagonistas do Receptor A2 de Adenosina/uso terapêutico , Animais , Encéfalo/metabolismo , Catalepsia/tratamento farmacológico , Meia-Vida , Humanos , Cinética , Camundongos , Ligação Proteica , Pirimidinas/farmacocinética , Pirimidinas/uso terapêutico , Ratos , Receptor A2A de Adenosina/químicaRESUMO
The design and characterization of two, dual adenosine A(2A)/A(1) receptor antagonists in several animal models of Parkinson's disease is described. Compound 1 was previously reported as a potential treatment for Parkinson's disease. Further characterization of 1 revealed that it was metabolized to reactive intermediates that caused the genotoxicity of 1 in the Ames and mouse lymphoma L51784 assays. The identification of the metabolites enabled the preparation of two optimized compounds 13 and 14 that were devoid of the metabolic liabilities associated with 1. Compounds 13 and 14 are potent dual A(2A)/A(1) receptor antagonists that have excellent activity, after oral administration, across a number of animal models of Parkinson's disease including mouse and rat models of haloperidol-induced catalepsy, mouse and rat models of reserpine-induced akinesia, and the rat 6-hydroxydopamine (6-OHDA) lesion model of drug-induced rotation.
Assuntos
Antagonistas do Receptor A1 de Adenosina/síntese química , Antagonistas do Receptor A2 de Adenosina/síntese química , Indenos/síntese química , Transtornos Parkinsonianos/tratamento farmacológico , Pirimidinas/síntese química , Receptor A2A de Adenosina/metabolismo , Antagonistas do Receptor A1 de Adenosina/farmacocinética , Antagonistas do Receptor A1 de Adenosina/farmacologia , Antagonistas do Receptor A2 de Adenosina/farmacocinética , Antagonistas do Receptor A2 de Adenosina/farmacologia , Administração Oral , Animais , Desenho de Fármacos , Feminino , Indenos/farmacocinética , Indenos/farmacologia , Macaca fascicularis , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Transtornos Parkinsonianos/induzido quimicamente , Pirimidinas/farmacocinética , Pirimidinas/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Two reactive metabolites were identified in vivo for the dual A(2A)/A(1) receptor antagonist 1. Two strategies were implemented to successfully mitigate the metabolic liabilities associated with 1. Optimization of the arylindenopyrimidines led to a number of amide, ether, and amino analogs having comparable in vitro and in vivo activity.
Assuntos
Antagonistas do Receptor A1 de Adenosina , Antagonistas do Receptor A2 de Adenosina , Neurotransmissores/química , Pirimidinas/química , Animais , Catalepsia/tratamento farmacológico , Modelos Animais de Doenças , Camundongos , Neurotransmissores/síntese química , Neurotransmissores/uso terapêutico , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/uso terapêutico , Receptor A1 de Adenosina/metabolismo , Receptor A2A de Adenosina/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of 7-chloro-2,3-dihydro-2-[1-(pyridinyl)alkyl]-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10(5H)-triones were synthesized and found to have potent activity at the glycine site of the NMDA receptor. In some cases, these compounds possessed poor aqueous solubility that may have contributed to poor rat oral bioavailability. Subsequently, compounds have been identified with improved aqueous solubility and oral bioavailability. Several of these compounds were examined in a rat chronic constrictive injury (CCI) model of neuropathic pain and found to have potent activity when dosed orally.
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Analgésicos/síntese química , Dor/tratamento farmacológico , Doenças do Sistema Nervoso Periférico/tratamento farmacológico , Piridazinas/síntese química , Quinolinas/síntese química , Receptores de Glicina/antagonistas & inibidores , Receptores de N-Metil-D-Aspartato/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Alcinos/síntese química , Alcinos/química , Alcinos/farmacologia , Analgésicos/química , Analgésicos/farmacologia , Animais , Encéfalo/metabolismo , Doença Crônica , Constrição Patológica/complicações , Masculino , Dor/etiologia , Doenças do Sistema Nervoso Periférico/etiologia , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Piridinas/farmacologia , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacologia , Ensaio Radioligante , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Nervo Isquiático/patologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Through an in vivo screening model, we developed the in vivo SAR of beta-alkylthio indolyl carbinols. Through these efforts we identified a compound with potent oral in vivo efficacy in both immature and mature rat prostate weight reduction models and in a murine xenograft prostate cancer model.
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Antagonistas de Androgênios/síntese química , Antagonistas de Androgênios/farmacologia , Antineoplásicos/síntese química , Química Farmacêutica/métodos , Indóis/síntese química , Metanol/análogos & derivados , Metanol/química , Neoplasias da Próstata/tratamento farmacológico , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/administração & dosagem , Modelos Animais de Doenças , Desenho de Fármacos , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Indóis/farmacologia , Masculino , Camundongos , Transplante de Neoplasias , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and in vivo SAR of 2-(2,2,2)-trifluoroethyl-benzimidazoles are described. Prostate antagonism and/or levator ani agonism can be modulated by varying the substitution at the 2-position of 5,6-dichloro-benzimidazoles. Potent androgen agonists on the muscle were discovered that strongly bind to the androgen receptor (2-17 nM) and show potent in vivo efficacy (0.03-0.11 mg/day). True SARMs showing both prostate antagonism and levator ani agonism were revealed.
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Benzimidazóis/síntese química , Receptores Androgênicos/efeitos dos fármacos , Antagonistas de Receptores de Andrógenos , Androgênios , Animais , Benzimidazóis/agonistas , Benzimidazóis/antagonistas & inibidores , Relação Dose-Resposta a Droga , Indicadores e Reagentes , Masculino , Modelos Moleculares , Músculo Liso/efeitos dos fármacos , Músculo Liso/metabolismo , Tamanho do Órgão/efeitos dos fármacos , Próstata/efeitos dos fármacos , Próstata/metabolismo , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and in vivo SAR of 5,6-dichloro-benzimidazole derivatives as novel selective androgen receptor antagonists are described. During screening of 2-alkyl benzimidazoles, it was found that a trifluoromethyl group greatly enhances antagonist activity in the prostate. Benzimidazole 1 is a potent AR antagonist in the rat prostate (ID50 = 0.15 mg/day).
Assuntos
Antagonistas de Androgênios/síntese química , Antagonistas de Androgênios/farmacologia , Antagonistas de Receptores de Andrógenos , Benzimidazóis/síntese química , Benzimidazóis/farmacologia , Animais , Indicadores e Reagentes , Masculino , Peso Molecular , Orquiectomia , Próstata/efeitos dos fármacos , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Sulfetos/síntese química , Sulfonas/síntese químicaRESUMO
The synthesis and in vivo SAR of N-benzyl, N-aceto, and N-ethylene ether derivatives of 2-(2,2,2-trifluoroethyl)-5,6-dichloro-benzimidazole as novel androgen receptor antagonists are described. SAR studies led to the discovery of 4-bromo-benzyl benzimidazole 17 as a more potent androgen receptor antagonist in the rat prostate (ID(50)=0.13mg/day), compared with bicalutamide (ID(50)=0.23mg/day).
Assuntos
Antagonistas de Androgênios/síntese química , Antagonistas de Androgênios/farmacologia , Antagonistas de Receptores de Andrógenos , Antineoplásicos Hormonais/síntese química , Antineoplásicos Hormonais/farmacologia , Benzimidazóis/síntese química , Benzimidazóis/farmacologia , Alquilação , Anilidas/farmacologia , Animais , Indicadores e Reagentes , Masculino , Nitrilas/farmacologia , Orquiectomia , Tamanho do Órgão/efeitos dos fármacos , Próstata/efeitos dos fármacos , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Compostos de Tosil/farmacologiaRESUMO
The synthesis of the fused tetracyclic pyrroloquinolones 9a-i in four steps is described. The PDE5 inhibitory activities of these compounds, their selectivities against PDE1, PDE2, PDE3, PDE4 and PDE6, the preclinical pharmacokinetic assessments and the in vivo efficacy in increasing intracavernosal pressure are presented and discussed.