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Blood ; 126(6): 779-89, 2015 Aug 06.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-26002965

RESUMO

Cereblon (CRBN), a substrate receptor of the Cullin 4 RING E3 ubiquitin ligase complex, is the target of the immunomodulatory drugs lenalidomide and pomalidomide. Recently, it was demonstrated that binding of these drugs to CRBN promotes the ubiquitination and subsequent degradation of 2 common substrates, transcription factors Aiolos and Ikaros. Here we report that CC-122, a new chemical entity termed pleiotropic pathway modifier, binds CRBN and promotes degradation of Aiolos and Ikaros in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and T cells in vitro, in vivo, and in patients, resulting in both cell autonomous as well as immunostimulatory effects. In DLBCL cell lines, CC-122-induced degradation or short hairpin RNA-mediated knockdown of Aiolos and Ikaros correlates with increased transcription of interferon (IFN)-stimulated genes independent of IFN-α, -ß, and -γ production and/or secretion and results in apoptosis in both activated B-cell (ABC) and germinal center B-cell DLBCL cell lines. Our results provide mechanistic insight into the cell-of-origin independent antilymphoma activity of CC-122, in contrast to the ABC subtype selective activity of lenalidomide.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Linfócitos B/efeitos dos fármacos , Fator de Transcrição Ikaros/genética , Linfoma Difuso de Grandes Células B/tratamento farmacológico , Peptídeo Hidrolases/genética , Piperidonas/farmacologia , Quinazolinonas/farmacologia , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal , Animais , Antineoplásicos/química , Linfócitos B/metabolismo , Linfócitos B/patologia , Linhagem Celular Tumoral , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Humanos , Fator de Transcrição Ikaros/metabolismo , Fator Regulador 7 de Interferon/genética , Fator Regulador 7 de Interferon/metabolismo , Interferons/genética , Interferons/metabolismo , Lenalidomida , Lentivirus/genética , Lentivirus/metabolismo , Linfoma Difuso de Grandes Células B/genética , Linfoma Difuso de Grandes Células B/metabolismo , Linfoma Difuso de Grandes Células B/patologia , Camundongos , Camundongos SCID , Mimetismo Molecular , Peptídeo Hidrolases/metabolismo , Piperidonas/química , Proteólise/efeitos dos fármacos , Quinazolinonas/química , RNA Interferente Pequeno/genética , RNA Interferente Pequeno/metabolismo , Transdução de Sinais/genética , Linfócitos T/efeitos dos fármacos , Linfócitos T/metabolismo , Linfócitos T/patologia , Talidomida/análogos & derivados , Talidomida/farmacologia , Ubiquitina-Proteína Ligases , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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