RESUMO
Bone marrow stromal cells (BMSCs) and osteoclasts (OCs) confer multiple myeloma (MM) cell survival through elaborating factors. We demonstrate herein that IL-6 and TNF family cytokines, TNFα, BAFF and APRIL, but not IGF-1 cooperatively enhance the expression of the serine/threonine kinase Pim-2 in MM cells. BMSCs and OCs upregulate Pim-2 expression in MM cells largely via the IL-6/STAT3 and NF-κB pathway, respectively. Pim-2 short interfering RNA reduces MM cell viability in cocultures with BMSCs or OCs. Thus, upregulation of Pim-2 appears to be a novel anti-apoptotic mechanism for MM cell survival. Interestingly, the mammalian target of rapamycin inhibitor rapamycin further suppresses the MM cell viability in combination with the Pim-2 silencing. The Pim inhibitor (Z)-5-(4-propoxybenzylidene) thiazolidine-2, 4-dione and the PI3K inhibitor LY294002 cooperatively enhance MM cell death. The Pim inhibitor suppresses 4E-BP1 phosphorylation along with the reduction of Mcl-1 and c-Myc. Pim-2 may therefore become a new target for MM treatment.
Assuntos
Proteínas Reguladoras de Apoptose/fisiologia , Apoptose/fisiologia , Mieloma Múltiplo/enzimologia , Proteínas de Neoplasias/fisiologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/fisiologia , Proteínas Proto-Oncogênicas/fisiologia , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/metabolismo , Apoptose/efeitos dos fármacos , Proteínas Reguladoras de Apoptose/biossíntese , Proteínas Reguladoras de Apoptose/genética , Proteínas de Ciclo Celular , Diferenciação Celular/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular , Cromonas/farmacologia , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Humanos , Interleucina-6/metabolismo , Morfolinas/farmacologia , Mieloma Múltiplo/patologia , Proteína de Sequência 1 de Leucemia de Células Mieloides , NF-kappa B/metabolismo , Proteínas de Neoplasias/biossíntese , Proteínas de Neoplasias/genética , Osteoclastos/efeitos dos fármacos , Osteoclastos/enzimologia , Fosfoproteínas/metabolismo , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Processamento de Proteína Pós-Traducional/efeitos dos fármacos , Proteínas Serina-Treonina Quinases/biossíntese , Proteínas Serina-Treonina Quinases/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/biossíntese , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas c-bcl-2/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas c-myc/metabolismo , Interferência de RNA , RNA Interferente Pequeno/genética , RNA Interferente Pequeno/farmacologia , Fator de Transcrição STAT3/metabolismo , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Transdução de Sinais/fisiologia , Sirolimo/farmacologia , Células Estromais/efeitos dos fármacos , Células Estromais/enzimologia , Transfecção , Células Tumorais Cultivadas/efeitos dos fármacos , Células Tumorais Cultivadas/metabolismoAssuntos
Fator Ativador de Células B/fisiologia , Mieloma Múltiplo/tratamento farmacológico , Mieloma Múltiplo/patologia , Proteína Transmembrana Ativadora e Interagente do CAML/uso terapêutico , Membro 13 da Superfamília de Ligantes de Fatores de Necrose Tumoral/fisiologia , Sobrevivência Celular/fisiologia , Humanos , Fragmentos Fc das Imunoglobulinas/genética , Fragmentos Fc das Imunoglobulinas/uso terapêutico , Osteoclastos/fisiologia , Proteína Transmembrana Ativadora e Interagente do CAML/genéticaRESUMO
We studied 38 superficial-type hyperplastic polyps of more than 0.6 cm in size on radiographs to examine their morphologic features. The 38 lesions ranged in size from 0.6 cm to 2.5 cm, and 22 were located in the sigmoid and transverse colon (Table 1, Fig.1). The cross-section and surface configurations of the 38 lesions studied radiographically are illustrated in Fig. 2. 24 lesions without central depression were classified into 5 groups (1-a to 1-e). The 14 other lesions had central depression (2-a). The cross-section configuration was sharp in all lesions, and a finely serrated arrangement was seen in 30 of them. In surface configuration, several granular patterns were seen, but full-blown undulated folds and/or regular granular patterns were characteristic in groups 1-c, 1-d and 2-a. These radiologic features of cross-section and surface configuration may be regarded as a possible means of distinguishing superficial-type hyperplastic polyps from adenomas and carcinomas of the large intestine.
