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1.
J Med Chem ; 58(17): 6747-52, 2015 Sep 10.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-26288344

RESUMO

Herein we describe the optimization of a series of PDE4 inhibitors, with special focus on solubility and pharamcokinetics, to clinical compound 2, 4-(8-(3-fluorophenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl)transcyclohexanecarboxylic acid. Although compound 2 produces emesis in humans when given as a single dose, its exemplary pharmacokinetic properties enabled a novel dosing regime comprising multiple escalating doses and the resultant achievement of high plasma drug levels without associated nausea or emesis.


Assuntos
Ácidos Cicloexanocarboxílicos/química , Naftiridinas/química , Inibidores da Fosfodiesterase 4/química , Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica/tratamento farmacológico , Animais , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/farmacocinética , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/farmacologia , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Naftiridinas/farmacocinética , Naftiridinas/farmacologia , Náusea/induzido quimicamente , Inibidores da Fosfodiesterase 4/farmacocinética , Inibidores da Fosfodiesterase 4/farmacologia , Ratos , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade , Termodinâmica , Vômito/induzido quimicamente
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 24(17): 4341-7, 2014 Sep 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-25065493

RESUMO

The optimisation of two series of 4-hydroxybenzothiazolone derived ß2-adrenoceptor agonists, bearing α-substituted cyclopentyl and ß-phenethyl amino-substituents, as inhaled long-acting bronchodilators is described. Analogues were selected for synthesis using a lipophilicity based hypothesis to achieve the targeted rapid onset of action in combination with a long duration of action. The profiling of the two series led to identification of the α-substituted cyclopentyl analogue 2 as the optimal compound with a comparable profile to the inhaled once-daily long-acting ß2-adrenoceptor agonist indacaterol. On the basis of these data 2 was promoted as the backup development candidate to indacaterol from the Novartis LABA project.


Assuntos
Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta 2/administração & dosagem , Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta 2/farmacologia , Benzotiazóis/administração & dosagem , Benzotiazóis/farmacologia , Receptores Adrenérgicos beta 2/metabolismo , Administração por Inalação , Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta 2/química , Animais , Benzotiazóis/química , Relação Dose-Resposta a Droga , Cobaias , Estrutura Molecular
3.
Bioorg Med Chem ; 21(21): 6582-91, 2013 Nov 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-24021582

RESUMO

Optimization of a 7-azaindole-3-acetic acid CRTh2 receptor antagonist chemotype derived from high throughput screening furnished a highly selective compound NVP-QAV680 with low nM functional potency for inhibition of CRTh2 driven human eosinophil and Th2 lymphocyte activation in vitro. The molecule exhibited good oral bioavailability in the rat, combined with efficacy in rodent CRTh2-dependent mechanistic and allergic disease models and was suitable for clinical development.


Assuntos
Indolizinas/química , Receptores Imunológicos/antagonistas & inibidores , Receptores de Prostaglandina/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , Dermatite de Contato/tratamento farmacológico , Modelos Animais de Doenças , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Eosinófilos/efeitos dos fármacos , Eosinófilos/metabolismo , Meia-Vida , Humanos , Hipersensibilidade/tratamento farmacológico , Indolizinas/farmacocinética , Indolizinas/uso terapêutico , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Ligação Proteica , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores Imunológicos/genética , Receptores Imunológicos/metabolismo , Receptores de Prostaglandina/genética , Receptores de Prostaglandina/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Células Th2/imunologia , Células Th2/metabolismo
4.
J Med Chem ; 55(17): 7472-9, 2012 Sep 13.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22889281

RESUMO

The solubility-driven optimization of a series of 1,7-napthyridine phosphodiesterase-4 inhibitors is described. Directed structural changes resulted in increased aqueous solubility, enabling superior pharmacokinetic properties with retention of PDE4 inhibition. A range of potent and orally bioavailable compounds with good in vivo efficacy in animal models of inflammation and reduced emetic potential compared to previously described drugs were synthesized. Compound 2d was taken forward as a clinical candidate for the treatment of COPD.


Assuntos
Inibidores da Fosfodiesterase 4/química , Inibidores da Fosfodiesterase 4/farmacologia , Animais , Células Cultivadas , Modelos Animais de Doenças , Desenho de Fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Camundongos , Modelos Moleculares , Inibidores da Fosfodiesterase 4/farmacocinética , Inibidores da Fosfodiesterase 4/uso terapêutico , Ratos , Solubilidade , Vômito/tratamento farmacológico
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