RESUMO
Efficient IFN-alpha/beta gene induction in virus-infected cells is an event central to innate immunity, in which the transcription factor IRF-7 plays a critical role together with IRF-3. Unlike IRF-3, IRF-7 is short-lived and its gene expression is dependent on IFN-alpha/beta signalling; hence, the signal-dependent enhancement of IRF-7 gene induction during viral infection is essential for positive-feedback regulation of IFN-alpha/beta gene induction. Here, we provide evidence that constitutive, IRF-3/IRF-7-independent production of IFN-alpha/beta in uninfected cells is critical for setting the IRF-7 expression levels, determining whether or not the positive-feedback mechanism will operate effectively upon viral infection. In fact, spleen cells are more dependent than fibroblasts on this mechanism; the IFN-alpha/beta gene induction is impaired more severely by blocking the IRF-7 induction pathway than by introducing an IRF-3 null mutation. Thus, the constitutive IFN-alpha/beta signal provides a foundation for the IRF-7-mediated enhancement of its own production in response to virus infection.
Assuntos
Regulação da Expressão Gênica/imunologia , Interferon-alfa/genética , Interferon beta/genética , Linfócitos/imunologia , Vírus da Doença de Newcastle/imunologia , Transcrição Gênica , Animais , Células Cultivadas , Proteínas de Ligação a DNA/deficiência , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Embrião de Mamíferos , Fibroblastos/imunologia , Fibroblastos/fisiologia , Fibroblastos/virologia , Vetores Genéticos , Fator Regulador 3 de Interferon , Fator Regulador 7 de Interferon , Camundongos , Camundongos Knockout , RNA Mensageiro/genética , Reação em Cadeia da Polimerase Via Transcriptase Reversa , Baço/imunologia , Fatores de Transcrição/deficiência , Fatores de Transcrição/genética , Fatores de Transcrição/metabolismo , Transcrição Gênica/imunologia , Ativação Transcricional , TransfecçãoRESUMO
During viral infection, interferon-alpha/beta (IFN-alpha/beta) and many IFN-inducible genes are induced to elicit antiviral responses of the host. Using cells with a gene disruption(s) for the IRF family of transcription factors, we provide evidence that these genes, containing similar IRF-binding cis-elements, are classified into distinct groups, based on the gene induction pathway(s). The IFN-beta gene induction is dependent on either IRF-3 or IRF-7, whereas induction of the IFN-alpha gene family is IRF-7-dependent. On the other hand, ISG15, ISG54 and IP-10 are induced by either IRF-3 or IFN stimulated gene factor 3 (ISGF3). We also show that another group of genes is totally dependent on ISGF3. Thus, during viral infection, a given gene responds either directly to a virus or virus-induced IFN-alpha/beta or both through distinct pathways. The differential utilization of these induction pathways for these genes during viral infection may reflect their distinct functional roles in the efficient antiviral response.
Assuntos
Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Regulação da Expressão Gênica/imunologia , Interferon-alfa/genética , Interferon beta/genética , Doença de Newcastle/imunologia , Vírus da Doença de Newcastle/imunologia , Fatores de Transcrição/metabolismo , 2',5'-Oligoadenilato Sintetase/genética , Animais , Proteínas Reguladoras de Apoptose , Sequência de Bases , Sítios de Ligação , Células Cultivadas , Quimiocina CXCL10 , Quimiocinas CXC/genética , Quimiocinas CXC/metabolismo , Proteínas de Ligação a DNA/deficiência , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Fator Regulador 3 de Interferon , Fator Regulador 7 de Interferon , Fator Gênico 3 Estimulado por Interferon , Fator Gênico 3 Estimulado por Interferon, Subunidade gama , Camundongos , Camundongos Knockout , Modelos Imunológicos , Vírus da Doença de Newcastle/genética , Proteínas de Ligação a RNA , Fatores de Transcrição/deficiência , Fatores de Transcrição/genética , Ativação TranscricionalRESUMO
Induction of the interferon (IFN)-alpha/beta gene transcription in virus-infected cells is an event central to innate immunity. Mice lacking the transcription factor IRF-3 are more vulnerable to virus infection. In embryonic fibroblasts, virus-induced IFN-alpha/beta gene expression levels are reduced and the spectrum of the IFN-alpha mRNA subspecies altered. Furthermore, cells additionally defective in IRF-7 expression totally fail to induce these genes in response to infections by any of the virus types tested. In these cells, a normal profile of IFN-alpha/beta mRNA induction can be achieved by coexpressing both IRF-3 and IRF-7. These results demonstrate the essential and distinct roles of thetwo factors, which together ensure the transcriptional efficiency and diversity of IFN-alpha/beta genes for the antiviral response.
Assuntos
Proteínas de Ligação a DNA/fisiologia , Regulação da Expressão Gênica/imunologia , Interferon Tipo I/biossíntese , Interferon Tipo I/genética , Vírus da Doença de Newcastle/fisiologia , Retroviridae/fisiologia , Fatores de Transcrição/fisiologia , Animais , Proteínas de Ligação a DNA/biossíntese , Proteínas de Ligação a DNA/deficiência , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Regulação para Baixo/genética , Regulação para Baixo/imunologia , Embrião de Mamíferos , Feminino , Fibroblastos , Regulação da Expressão Gênica/genética , Marcação de Genes , Fator Regulador 3 de Interferon , Fator Regulador 7 de Interferon , Interferon Tipo I/deficiência , Interferon Tipo I/fisiologia , Interferon beta/genética , Interferon beta/metabolismo , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Knockout , Camundongos Transgênicos , Vírus da Doença de Newcastle/genética , Regiões Promotoras Genéticas/imunologia , RNA Mensageiro/biossíntese , Retroviridae/genética , Transdução de Sinais/genética , Transdução de Sinais/imunologia , Fatores de Transcrição/biossíntese , Fatores de Transcrição/deficiência , Fatores de Transcrição/genética , Ativação TranscricionalRESUMO
The interferon regulatory factor (IRF) family of transcription factors regulate the interferon (IFN) system, among which IRF-3 is involved in the virus-induced IFN-beta gene expression. Here we show that another member IRF-7 is critical for the IFN-alpha gene induction. Unlike the IRF-3 gene, the IRF-7 gene is induced by IFNs through activation of the ISGF3 transcription factor, and IRF-7 undergoes virus-induced nuclear translocation. In cells lacking p48, an essential component of IFN stimulated gene factor 3 (ISGF3), ectopic expression of IRF-7 but not IRF-3 can rescue the deficiency to induce IFN-alpha genes. These results indicate that IRF-7 is a key factor in the positive feedback regulation of IFN-alpha/beta production.
