RESUMO
The synthesis, structure-activity relationships, and biological properties of a novel series of potent and selective phosphodiesterase type 4 (PDE4) inhibitors are described. These new aminodiazepinoindoles displayed in vitro PDE4 activity with submicromolar IC(50) values and PDE4 selectivity vs PDE1, -3, and -5. Specifically, one compound (CI-1044, 10e) provided efficient in vitro inhibition of TNFalpha release from hPBMC and hWB with IC(50) values of 0.34 and 0.84 microM, respectively. This compound was found to exhibit potent in vivo activity in antigen-induced eosinophil recruitment in Brown-Norway rats (ED(50) = 3.2 mg/kg po) and in production of TNFalpha in Wistar rats (ED(50) = 2.8 mg/kg po). No emetic side effects at therapeutic doses were observed in ferrets.
Assuntos
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterases/antagonistas & inibidores , Antiasmáticos/síntese química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/síntese química , Azepinas/síntese química , Indóis/síntese química , Niacinamida/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , 3',5'-GMP Cíclico Fosfodiesterases , Animais , Antiasmáticos/efeitos adversos , Antiasmáticos/química , Antiasmáticos/farmacologia , Anti-Inflamatórios não Esteroides/efeitos adversos , Anti-Inflamatórios não Esteroides/química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Aorta/enzimologia , Azepinas/química , Azepinas/metabolismo , Azepinas/farmacologia , Ligação Competitiva , Encéfalo/metabolismo , Lavagem Broncoalveolar , Linhagem Celular , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 1 , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 3 , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4 , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 5 , Cães , Eosinófilos/patologia , Furões , Cobaias , Humanos , Técnicas In Vitro , Indóis/efeitos adversos , Indóis/química , Indóis/farmacologia , Isoenzimas/antagonistas & inibidores , Masculino , Monócitos/enzimologia , Niacinamida/análogos & derivados , Niacinamida/química , Niacinamida/metabolismo , Niacinamida/farmacologia , Ovalbumina/imunologia , Fosfodiesterase I , Inibidores de Fosfodiesterase/efeitos adversos , Inibidores de Fosfodiesterase/química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Diester Fosfórico Hidrolases/metabolismo , Ensaio Radioligante , Ratos , Ratos Wistar , Relação Estrutura-Atividade , Traqueia/enzimologia , Fator de Necrose Tumoral alfa/biossíntese , Vômito/induzido quimicamenteRESUMO
A novel series of benzodiazepine derivatives have been discovered as inhibitors of PDE4 enzymes. We have found that our compounds are selective versus other PDE enzymes, and that the activity can be modulated by specific structural modifications. One compound exhibited a strong eosinophilic infiltration inhibiting action on sensitized Brown-Norway rats (compound 9, 5.1 mg/kg p.o.), moreover this compound is not emetic at 3 mg/kg i.v.
