Your browser doesn't support javascript.
loading
Mostrar: 20 | 50 | 100
Resultados 1 - 2 de 2
Filtrar
Mais filtros










Base de dados
Intervalo de ano de publicação
1.
Bioorg Med Chem Lett ; 23(19): 5410-4, 2013 Oct 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-23953189

RESUMO

The optimization for selectivity and central receptor occupancy for a series of spirocyclic azetidine-piperidine inverse agonists of the ghrelin receptor is described. Decreased mAChR muscarinic M2 binding was achieved by use of a chiral indane in place of a substituted benzylic group. Compounds with desirable balance of human in vitro clearance and ex vivo central receptor occupancy were discovered by incorporation of heterocycles. Specifically, heteroaryl rings with nitrogen(s) vicinal to the indane linkage provided the most attractive overall properties.


Assuntos
Sistema Nervoso Central/efeitos dos fármacos , Receptores de Grelina/antagonistas & inibidores , Sequência de Aminoácidos , Animais , Sítios de Ligação , Agonismo Inverso de Drogas , Compostos Heterocíclicos/química , Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Humanos , Indanos/química , Indanos/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Isomerismo , Estrutura Molecular , Ligação Proteica/efeitos dos fármacos , Ratos , Relação Estrutura-Atividade
2.
J Med Chem ; 56(1): 301-19, 2013 Jan 10.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-23234271

RESUMO

A series of GPR119 agonists based on a 2,6-diazatricyclo[3.3.1.1∼3,7∼]decane ring system is described. Also provided is a detailed account of the development of a multigram scale synthesis of the diazatricyclic ring system, which was achieved using a Hofmann-Löffler-Freytag reaction as the key step. The basis for the use of this complex framework lies in an attempt to constrain one end of the molecule in the "agonist conformation" as was previously described for 3-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes. Optimization of carbamate analogues of the diazatricylic compounds led to the identification of 32i as a potent agonist of the GPR119 receptor with low unbound human liver microsomal clearance. The use of an agonist response weighted ligand lipophilic efficiency (LLE) termed AgLLE is discussed along with the issues of applying efficiency measures to agonist programs. Ultimately, solubility limited absorption and poor exposure reduced further interest in these molecules.


Assuntos
Compostos Aza/síntese química , Hidrocarbonetos Aromáticos com Pontes/síntese química , Ciclodecanos/síntese química , Receptores Acoplados a Proteínas G/agonistas , Animais , Compostos Aza/química , Compostos Aza/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Hidrocarbonetos Aromáticos com Pontes/química , Hidrocarbonetos Aromáticos com Pontes/farmacologia , Cristalografia por Raios X , Ciclodecanos/química , Ciclodecanos/farmacologia , Cães , Desenho de Fármacos , Humanos , Masculino , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Estrutura Molecular , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores Acoplados a Proteínas G/química , Solubilidade , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade
SELEÇÃO DE REFERÊNCIAS
DETALHE DA PESQUISA
...