Your browser doesn't support javascript.
loading
Mostrar: 20 | 50 | 100
Resultados 1 - 3 de 3
Filtrar
Mais filtros










Base de dados
Intervalo de ano de publicação
1.
Cancer Cell ; 8(1): 61-74, 2005 Jul.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16023599

RESUMO

ONYX-015 is an E1B-55K-deleted adenovirus that has promising clinical activity as a cancer therapy. However, many tumor cells fail to support ONYX-015 oncolytic replication. E1B-55K functions include p53 degradation, RNA export, and host protein shutoff. Here, we show that resistant tumor cell lines fail to provide the RNA export functions of E1B-55K necessary for ONYX-015 replication; viral 100K mRNA export is necessary for host protein shutoff. However, heat shock rescues late viral RNA export and renders refractory tumor cells permissive to ONYX-015. These data indicate that heat shock and late adenoviral RNAs may converge upon a common mechanism for their export. Moreover, these data suggest that the concomitant induction of a heat shock response could significantly improve ONYX-015 cancer therapy.


Assuntos
Adenoviridae/fisiologia , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Neoplasias/terapia , Transporte de RNA , Adenoviridae/genética , Adenoviridae/metabolismo , Proteínas E1B de Adenovirus/genética , Proteínas E1B de Adenovirus/metabolismo , Antineoplásicos/uso terapêutico , Células Cultivadas , Efeito Citopatogênico Viral/genética , Temperatura Alta/uso terapêutico , Humanos , Neoplasias/metabolismo , Neoplasias/virologia , Fenótipo , RNA Viral/metabolismo , Choque/terapia , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Vacinas Virais , Replicação Viral/genética
2.
EMBO J ; 24(6): 1211-21, 2005 Mar 23.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15775987

RESUMO

Like tumor cells, DNA viruses have had to evolve mechanisms that uncouple cellular replication from the many intra- and extracellular factors that normally control it. Here we show that adenovirus encodes two proteins that activate the mammalian target of rapamycin (mTOR) for viral replication, even under nutrient/growth factor-limiting conditions. E4-ORF1 mimics growth factor signaling by activating PI3-kinase, resulting in increased Rheb.GTP loading and mTOR activation. E4-ORF4 is redundant with glucose in stimulating mTOR, does not affect Rheb.GTP levels and is the major mechanism whereby adenovirus activates mTOR in quiescent primary cells. We demonstrate that mTOR is activated through a mechanism that is dependent on the E4-ORF4 protein phosphatase 2A-binding domain. We also show that mTOR activation is required for efficient S-phase entry, independently of E2F activation, in adenovirus-infected quiescent primary cells. These data reveal that adenovirus has evolved proteins that activate the mTOR pathway, irrespective of the cellular microenvironment, and which play a requisite role in viral replication.


Assuntos
Adenoviridae/fisiologia , Proteínas E4 de Adenovirus/metabolismo , Proteínas Quinases/metabolismo , Replicação Viral/fisiologia , Proteínas E4 de Adenovirus/genética , Linhagem Celular , Replicação do DNA/fisiologia , Ativação Enzimática , Humanos , Proteínas Monoméricas de Ligação ao GTP/metabolismo , Mutação/genética , Neuropeptídeos/metabolismo , Fosfatidilinositol 3-Quinases/metabolismo , Fosfoproteínas Fosfatases/análise , Fosfoproteínas Fosfatases/metabolismo , Fosforilação , Biossíntese de Proteínas , Proteína Fosfatase 2 , Proteína Enriquecida em Homólogo de Ras do Encéfalo , Proteínas Quinases S6 Ribossômicas 70-kDa/metabolismo , Fase S/fisiologia , Serina-Treonina Quinases TOR
3.
Cancer Cell ; 6(6): 611-23, 2004 Dec.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15607965

RESUMO

ONYX-015 is an adenovirus that lacks the E1B-55K gene product for p53 degradation. Thus, ONYX-015 was conceived as an oncolytic virus that would selectively replicate in p53-defective tumor cells. Here we show that loss of E1B-55K leads to the induction, but not the activation, of p53 in ONYX-015-infected primary cells. We use a novel adenovirus mutant, ONYX-053, to demonstrate that loss of E1B-55K-mediated late viral RNA export, rather than p53 degradation, restricts ONYX-015 replication in primary cells. In contrast, we show that tumor cells that support ONYX-015 replication provide the RNA export function of E1B-55K. These data reveal that tumor cells have altered mechanisms for RNA export and resolve the controversial role of p53 in governing ONYX-015 oncolytic selectivity.


Assuntos
Adenoviridae/genética , Neoplasias/virologia , RNA Viral/metabolismo , Proteína Supressora de Tumor p53/metabolismo , Replicação Viral/genética , Adenoviridae/metabolismo , Proteínas E1A de Adenovirus/genética , Proteínas E1A de Adenovirus/metabolismo , Proteínas E1B de Adenovirus/genética , Proteínas E1B de Adenovirus/metabolismo , Adenovírus Humanos/genética , Adenovírus Humanos/metabolismo , Apoptose , Western Blotting , Proteínas do Capsídeo/genética , Proteínas do Capsídeo/metabolismo , Caspase 3 , Inibidores de Caspase , Caspases/metabolismo , Proteínas de Ciclo Celular/genética , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Células Cultivadas , Inibidor de Quinase Dependente de Ciclina p21 , Efeito Citopatogênico Viral/genética , DNA Viral/biossíntese , Células Epiteliais/metabolismo , Células Epiteliais/efeitos da radiação , Células Epiteliais/virologia , Expressão Gênica/genética , Células HCT116 , Humanos , Hibridização in Situ Fluorescente , Modelos Biológicos , Mutação , Neoplasias/genética , Neoplasias/metabolismo , Proteínas Nucleares/genética , Proteínas Nucleares/metabolismo , Poli(ADP-Ribose) Polimerases/metabolismo , Reação em Cadeia da Polimerase , Biossíntese de Proteínas/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas c-bcl-2/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas c-mdm2 , Transporte de RNA , Proteína Supressora de Tumor p14ARF/metabolismo , Proteínas não Estruturais Virais/genética , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Ensaio de Placa Viral , Proteínas Virais/metabolismo , Vacinas Virais , Proteína X Associada a bcl-2
SELEÇÃO DE REFERÊNCIAS
DETALHE DA PESQUISA
...