RESUMO
A series of naphthyridine and naphthyridinone allosteric dual inhibitors of Akt1 and 2 have been developed. These compounds have been optimized to have potent dual activity against the activated kinase as well as the activation of Akt in cells. One molecule in particular, compound 17, has potent inhibitory activity against Akt1 and 2 in vivo in a mouse lung and efficacy in a tumor xenograft model.
Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacologia , Naftiridinas/síntese química , Naftiridinas/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/química , Técnicas de Química Combinatória , Modelos Animais de Doenças , Desenho de Fármacos , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Camundongos , Naftiridinas/química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of N-(1,3-thiazol-2-yl)pyridin-2-amine KDR kinase inhibitors have been developed that possess optimal properties. Compounds have been discovered that exhibit excellent in vivo potency. The particular challenges of overcoming hERG binding activity and QTc increases in vivo in addition to achieving good pharmacokinetics have been acomplished by discovering a unique class of amine substituents. These compounds have a favorable kinase selectivity profile that can be accentuated with appropriate substitution.
Assuntos
Aminopiridinas/síntese química , Canais de Potássio de Abertura Dependente da Tensão da Membrana/metabolismo , Piridinas/síntese química , Receptores de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Tiazóis/síntese química , Administração Oral , Aminopiridinas/farmacocinética , Aminopiridinas/farmacologia , Animais , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular , Cães , Canal de Potássio ERG1 , Eletrocardiografia/efeitos dos fármacos , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go , Técnicas In Vitro , Pulmão/enzimologia , Macaca mulatta , Masculino , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Fosforilação , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/farmacologia , Ensaio Radioligante , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Tiazóis/farmacocinética , Tiazóis/farmacologia , Distribuição Tecidual , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismoRESUMO
3,7-Diarylsubstituted imidazopyridines were designed and developed as a new class of KDR kinase inhibitors. A variety of imidazopyridines were synthesized and potent inhibitors of KDR kinase activity were identified with good aqueous solubility.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Desenho de Fármacos , Humanos , Estrutura Molecular , Solubilidade , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
2,4-Disubstituted pyrimidines were synthesized as a novel class of KDR kinase inhibitors. Evaluation of the SAR of the screening lead compound 1 (KDR IC(50)=105 nM, Cell IC(50)=8% inhibition at 500 nM) led to the potent 3,5-dimethylaniline derivative 2d (KDR IC(50)=6 nM, cell IC(50)=19 nM).
