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Sci Signal ; 5(253): ra89, 2012 Dec 04.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-23211529

RESUMO

Synergistic activation by heterotrimeric guanine nucleotide-binding protein (G protein)-coupled receptors (GPCRs) and receptor tyrosine kinases distinguishes p110ß from other class IA phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks). Activation of p110ß is specifically implicated in various physiological and pathophysiological processes, such as the growth of tumors deficient in phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome 10 (PTEN). To determine the specific contribution of GPCR signaling to p110ß-dependent functions, we identified the site in p110ß that binds to the Gßγ subunit of G proteins. Mutation of this site eliminated Gßγ-dependent activation of PI3Kß (a dimer of p110ß and the p85 regulatory subunit) in vitro and in cells, without affecting basal activity or phosphotyrosine peptide-mediated activation. Disrupting the p110ß-Gßγ interaction by mutation or with a cell-permeable peptide inhibitor blocked the transforming capacity of PI3Kß in fibroblasts and reduced the proliferation, chemotaxis, and invasiveness of PTEN-null tumor cells in culture. Our data suggest that specifically targeting GPCR signaling to PI3Kß could provide a therapeutic approach for tumors that depend on p110ß for growth and metastasis.


Assuntos
Transformação Celular Neoplásica/metabolismo , Fibroblastos/metabolismo , Subunidades beta da Proteína de Ligação ao GTP/metabolismo , Subunidades gama da Proteína de Ligação ao GTP/metabolismo , Proteínas de Neoplasias/metabolismo , Neoplasias/metabolismo , Fosfatidilinositol 3-Quinases/metabolismo , Receptores Acoplados a Proteínas G/metabolismo , Linhagem Celular , Transformação Celular Neoplásica/genética , Transformação Celular Neoplásica/patologia , Classe I de Fosfatidilinositol 3-Quinases , Fibroblastos/patologia , Subunidades beta da Proteína de Ligação ao GTP/genética , Subunidades gama da Proteína de Ligação ao GTP/genética , Humanos , Invasividade Neoplásica , Metástase Neoplásica , Proteínas de Neoplasias/genética , Neoplasias/genética , Neoplasias/patologia , Neoplasias/terapia , Fosfatidilinositol 3-Quinases/genética , Receptores Acoplados a Proteínas G/genética , Transdução de Sinais/genética
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