RESUMO
The association of lymphoma with necrotic granuloma can pose diagnostic challenges and delay treatment, especially in settings with a high burden of infection. In these settings, the timely use of cytogenetic and molecular methods is most relevant. Here, we report a case of B-cell lymphoma with t (8;14) in a 5-year-old male child. The lymphoma was associated with necrotic granuloma and was initially misdiagnosed as tuberculosis. Polymerase chain reaction was used to detect clonal lymphoproliferation and to rule out Mycobacterium tuberculosis infection. Tumor cells harbored Epstein-Barr virus and expressed CD20, CD10, BCL6, and Ki67 (30%), leading to the diagnosis of B-cell lymphoma with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma.
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Herpesvirus Humano 4 , Linfoma Difuso de Grandes Células B/diagnóstico , Linfoma Difuso de Grandes Células B/virologia , Tuberculose/diagnóstico , Pré-Escolar , Diagnóstico Diferencial , Herpesvirus Humano 4/genética , Herpesvirus Humano 4/isolamento & purificação , Humanos , Imuno-Histoquímica , Linfoma Difuso de Grandes Células B/patologia , Masculino , Reação em Cadeia da PolimeraseRESUMO
The association of lymphoma with necrotic granuloma can pose diagnostic challenges and delay treatment, especially in settings with a high burden of infection. In these settings, the timely use of cytogenetic and molecular methods is most relevant. Here, we report a case of B-cell lymphoma with t (8;14) in a 5-year-old male child. The lymphoma was associated with necrotic granuloma and was initially misdiagnosed as tuberculosis. Polymerase chain reaction was used to detect clonal lymphoproliferation and to rule out Mycobacterium tuberculosis infection. Tumor cells harbored Epstein-Barr virus and expressed CD20, CD10, BCL6, and Ki67 (30%), leading to the diagnosis of B-cell lymphoma with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma.
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Humanos , Disparidades nos Níveis de Saúde , Pesquisa , Meio Social , Saúde da População Urbana , Planejamento de Cidades , Mudança Climática , Planejamento Ambiental , Política de Saúde , Formulação de Políticas , UrbanizaçãoRESUMO
O linfoma de Hodgkin classico (LHc) é caracterizado pelo pequeno número de células de Hodgkin e Reed-Sternberg (H-RS) em meio a um fundo de células não neoplásicas, principalmente T e B. Este microambiente tumoral tem sido considerado uma manifestação imune do hospedeiro contra as células H-RS. Uma vez que crianças e adultos apresentam diferenças quanto a constituição e funcionalidade do sistema imune, além de eventos patogênicos distintos, é de se esperar que o microambiente tumoral no LHc exiba diferenças entre crianças e adultos. Neste estudo, nós analisamos uma série de casos de LHc (100 casos) em relação as características clínico-histológicas, composição do microambiente tumoral através da imunomarcação para CD3, CD4, C-maf, T-bet, FoxP3, CD8, Tia-1, Granzima B (GrB) e CD20, além do impacto prognóstico destas características. O índice de proliferação celular (IPC) das células neoplásicas e benignas foi determinado a partir da imunoexpressão de Ki67. Os polimorfismos de base única (SNPs) da IL10 -1082A/G, -819C/T e -592C/A foram determinados através de PCR alelo-específica. Os SNPs de CTLA4 -1722 A/G, +49 A/G e CT60 A/G foram determinados por descriminação alélica. O vírus Epstein-Barr (EBV) foi determinado por hibridização in situ (EBER-ISH) e imunomarcação para LMP1. A idade ao diagnóstico variou de 3 a 18 anos (mediana 14 anos) com 27% dos casos 10 anos ao diagnóstico. A esclerose nodular (EN) foi o subtipo mais freqüente (69%), sendo comum nas crianças >10 anos, seguida da celularidade mista (CM, 23%), distribuída igualmente entre os grupos etários. 44,8% dos casos foram EBV+, sem associação com os grupos etários (10 anos). Os casos de CM estavam independentemente associados ao EBV (p= 0,045) e à relação CD4/CD20 4/mm2 (p= 0,045) estiveram independentemente associados a pior sobrevida livre de eventos (SLE). Um escore prognóstico foi construído e permitiu a separação dos casos em 3 grupos com diferenças na SLE (p= 0,005). Os genótipos da IL10 -1082GG e -592CC e o haplótipo GCC estiveram associados a características histológicas, baixo número de linfócitos Th2 e alto número de células T reguladoras (Tregs). O genótipo do CTLA4 CT60GG foi associado ao maior IPC das células H-RS. O SNP CT60A e o haplótipo +49A/CT60A estiveram relacionados ao maior número de linfócitos CD4+, enquanto o SNP CT60G e o genótipo cT60GG estiverem associados ao maior número de linfócitos CD8+ e Tregs. O haplótipo CTLA4 +49G/CT0G foi independentemente associado a pior SLE (p= 0,036). Em conclusão: 1) O LHc pediátrico no sudeste do Brasil deve ter um padrão epidemiológico intermediário entre o LHc pediátrico visto nas regiões menos e mais desenvolvidas. A histopatogênese da CM deve ser resultante de uma exposição precoce ao EBV num contexto de déficit imune, refletido pela razão CD4/CD20 <1 no microambiente tumoral; 2) Este é o 1º estudo a descrever a composição do microambiente tumoral no LHc pediátrico e a determinar que os SNPs da IL10 e CTLA4 são capazes de influenciar a composição do microambiente tumoral no LHc; e 3) O EBV tem uma influência significante na composição do microambiente tumoral e na modulação da resposta imune contra o tumor
Classical Hodgkin lymphoma (cHL) is characterized by a small number of neoplastic, Hodgkin and Reed-Sternberg (H-RS) cells in a background of non-neoplastic, mainly B and T cells. This tumor microenvironment has been considered to be a manifestation of host immune reactions to malignant cells. Since children and adults have difference in the constitution and functionality of the immune system, and pathogenic events differ in pediatric and adult cHL, it is likely that the tumor microenvironment in cHL may be distinct in the pediatric setting. In this study, we analyzed a series of pediatric cHL (100 cases) regarding the clinical and histological characteristics, as well as composition of the tumor microenvironment by CD3, CD4, C-maf, T-bet, FoxP3, CD8, Tia-1, Granzyme B (GrB) and CD20 immunostain and its prognostic impact. Proliferation index of neoplastic and benign infiltrating cells was determined by Ki67 immunostain. We determined also the IL10 -1082A/G, -819C/T and -592C/A genotype of single nucleotide polymorphisms (SNPs) and haplotypes by Allele-specific (AS) PCR and CTLA4 -1722 A/G, +49 A/G and CT60 A/G SNPs by allele discrimination with fluorogenic hydrolysis probes (Taqman® Applied Biosystems). Epstein-Barr virus (EBV) was determined by in situ hybridization (EBERs-ISH) and LMP1 immunostain. Age at diagnosis ranged from 3 to 18 years (median 14) with 27% of cases 10 years age group. Nodular sclerosis (NS) was the most frequent subtype (69%) and was more frequent in the >10 years age group, followed by mixed cellularity (MC, 23%) which was distributed equally between age groups. EBV was identified in 44.8% of cases, without preferential association with age groups (10 years). MC cases were independently associated with EBV (P= 0.045) and with a CD4/CD20 ratio 10) exhibiting a shift from more cytotoxic to more suppressive profile along with age. EBV influenced the lymphocyte composition with more CD8+, Tia-1+, GrB+, and T-bet+ (Th1) cells. Extranodal disease (P=0.016) and GrB+ lymphocytes >4 cells/mm2 (P= 0.045) were independently associated with worst event-free survival (EFS). A prognostic score was constructed and allowed to segregate the children in 3 groups with differences in EFS (P= 0.005). IL10 genotypes -1082GG and -592CC and haplotype GCC associated with histological characteristics, low number of Th2 and high number of regulatory T (Treg) cells. CTLA4 CT60GG genotype was associated with high H-RS proliferative index (Ki67>50%). The SNP CT60A and haplotype +49A/CT60A were related with high number of CD4+ T cells, while the SNP CT60G and the genotype CT60GG were associated with high number of CD8+ and Treg cells. The CTLA4 haplotype +49G/CT60G was independently associated with worst EFS (p= 0.036). In conclusion: 1) Pediatric cHL in Southeastern Brazil may have an intermediate epidemiological situation between childhood cHL in underdeveloped and developed regions. Histopathogenesis of MC subtype may result from early exposure to EBV in the context of an impaired immune system reflected by a CD4/CD20 ratio <1; 2) This the 1st study to describe the specific characteristics of tumor microenvironment composition in pediatric cHL and to determine that IL10 and CTLA4 SNPs are able to influence the tumor microenvironment composition in cHL; and 3) EBV-status has a significant influence in the tumor microenvironment composition and likely in the modulation of the imune response against the tumor
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Masculino , Feminino , Humanos , Criança , Doença de Hodgkin , Doença de Hodgkin/diagnóstico , Doença de Hodgkin/etnologia , Doença de Hodgkin/etiologia , NeoplasiasRESUMO
BACKGROUND: Polymorphisms in the genes of folate and methionine metabolism enzymes have been associated with some forms of cancer by affecting DNA synthesis, repair, and methylation. PROCEDURE: A case-control study of 72 retinoblastoma cases and 98 cancer-free children controls was performed to investigate whether the polymorphisms of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR C677T and A1298C), methionine synthase (MTR A2756G), carrier of reduced folate 1 (RFC-1 A80G) and thymidylate synthase (TYMS 2R > 3R) altered the risk for retinoblastoma. RESULTS: MTR A2756G AG plus GG genotype frequencies were higher in patients than in controls (45% vs. 26%, P = 0.03). Individual carriers of the variant allele G had a 2.02 (95% CI: 1.05-3.92)-fold increased risk for retinoblastoma. In contrast, no association was observed with respect to MTHFR C677T and A1298C, RFC A80G, and TYMS polymorphisms. CONCLUSIONS: This study presents evidence for an association between the MTR A2756G polymorphism and retinoblastoma susceptibility in a Northeast population from Brazil.
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5-Metiltetra-Hidrofolato-Homocisteína S-Metiltransferase/genética , Predisposição Genética para Doença , Neoplasias da Retina/genética , Retinoblastoma/genética , Brasil , Estudos de Casos e Controles , Criança , Pré-Escolar , Genótipo , Humanos , Lactente , Recém-Nascido , Metilenotetra-Hidrofolato Redutase (NADPH2)/genética , Polimorfismo de Nucleotídeo Único , Proteína Carregadora de Folato Reduzido/genética , Fatores de Risco , Timidilato Sintase/genéticaRESUMO
O linfoma de Hodgkin (LH) é uma doença heterogênea tanto nos níveis clínicobiológico, epidemiológico quanto etiopatogênico. O vírus Epstein-Barr (EBV) está relacionado a uma percentagem veriável de casos de LH pediátrico, dependendo do nível sócio-econômico da população analisada. O objetivo deste estudo foi caracterizar clínico-biológicamente um grupo de pacientes com LH infantil, diagnosticados no INCA Rio de Janeiro, assim como determinar a freqüência e características da associção com o EBV. Foram incluídas 65 crianças com LH diagnosticadas no INCA entre 1999 e 2003. Todos os casos tiveram revisão histopatológica. O diagnóstico do EBV no material tumoral foi realizado por hibridização in situ para os RNAs-EBER, imunohistoquímica para LMP1 e PCR para os genes EBNA2 e LMP1. Foram estudadas 65 crianças (idades 3 a 18 anos; mediana 14 anos) e proporção M:F de 1,4:1. A esclerose nodular (EN) foi o subtipo mais comum (82,8%), seguida da celularidade mista (CM) (12,5%). O EBV esteve associado com 47,7% dos casos com positividade variando de 75% (67,7%) de células neoplásicas. O EBV foi mais prevalente nos casos de CM (7/8,87,5%) (p= 0,057), entretanto, 23/53 (43,3%) casos com EN também foram EBV+. A correlação do EBV com grupos etários ( 10 anos), mostrou que 62,5% das crianças 10 anos. A EN foi mais prevalente em ambos os grupos etários. Estadiamentos precoces apresentaram tendência de associação com o grupo de menor idade (p= 0,07). O grau II (GII) da EN se associou a maior número de células neoplásicas (CN) (p=0,0005) e a maior número de mitoses (p= 0,04). Na análise univariada, um maior número de CN esteve relacionado a grupo de doença desfavorável (p= 0,01), presença de massa mediastinal (p= 0,01) e de sintomas B (p= 0,04). Os casos BAXpositivos apresentaram tendência de associação com o p53 (p= 0,059) e associaçã com sintomas B (p= 0,04). A massa mediastinal associou-se à leucocitose (p=0,001) que por sua vez apresentou correlação com infiltrado eosinofílico (p= 0,056), sintomas (p= 0,01) e tempo de evolução da doença maior que 120 dias (p= 0,002). A sobrevida livre de doença (SLD) foi de 94,7% e a sobrevida global de 87,5%. Na análise univariada, os casos de doença desfavorável com mais de 40 células neoplásicas em 10 campos de grande aumento (p= 0,004), EN GII (p= 0,002) e Ki-67 > 51% (p= 0,05) tiveram melhor SLD. Na equação de Cox, estas variáveis prognósticas perderam significância estatística. Este grupo de pacientes com LH infantil foi caracterizado por: 1) predomínio de pacientes mais velhos; 2) maior prevalência da EN; 3) uma possível diferença clínico-biológica na doença que acomete crianças menores e maiores de 10 anos e 4) severidade da doença possivelmente relacionada com o número de células neoplásicas, necessitando entretanto, de uma ampliação da amostra para a validação destes resultados.Financiamento: Swiss Bridge Foundation e CAPES
Hodgkin lymphoma (HL) is a heterogeneous disease, regarding histological, clinicobiological and epidemiologic characteristics. Epstein-Barr virus (EBV) is associated to a variable percentage of pediatric HL cases, depending on socio-economic status of at risk populations. The aim of this study was to characterize clinical and biological features of a group of children diagnosed with HL at the INCA, Rio de Janeiro, as well as to determine the EBV association frequency and characteristics of EBVassociated HL. This study included 65 children diagnosed at INCA between 1999 and 2003. Histopathological revision was performed in all cases. EBV diagnosis was performed in tumor masses by RNAs-EBER in situ hibridization, LMP1 immunelocalization and PCR for EBNA2 and LMP1 genes. We studied 65 children (ages 3 to 18 years; median 14 years) and sex ratio (M:F) 1,4:1. Nodular sclerosis (NS) was the more frequent histological subtype (82,8%), followed by mixed cellularity (MC) (12,5%). EBV was detected in 47,7% of cases, with positivities varying from 75% (67,7%) of neoplastic cells. The EBV was more frequent in the MC cases (7/8, 87,5%) (p= 0,057), however, 23/53 (43,3%) of NS cases were also EBV+. The EBV association regarding age groups ( 10 years), showed that 62,5% and 42,8% of 10 children were EBV+, respectively. NS was equally frequent in both age groups. Early clinical stages (I/II) showed a trent to be associated with younger ages (p= 0,07). NS degree II (DII) was associated to a higher number of neoplastic cells (NC) (p= 0,0005) and a higher number of mitosis (p= 0,04). In univariate analysis, a higher number of NC was associated to the unfavourable disease group (p= 0,01), mediastinal mass (p= 0,01) and B symptoms (p= 0,04). BAX-positive tumors showed a trend to be associated to p53 expression (p= 0,059) and B symptoms (p= 0,04). Mediastinal mass was associated to leucocitosis (p= 0,001), which showed association with eosinofilic infiltrate (p= 0,056), symptoms (p= 0,01) and disease evolution before diagnosis (p= 0,002). The Disease free survival (DFS) was 94,7% and global survival was 87,5%. In univariate analyses, unfavourable disease with more than 40 NC (p= 0,004), DII NS (p= 0,002) and Ki-67 > 51% (p= 0,05) showed better DFS. This group of patients with pediatric HL was characterized by: 1) predominance of old children (adolescents); 2) high frequency of NS histological subtype; 3) possible clinical and biological differences between age groups (younger and older than 10 years) and 4) severity of the disease that might be related to the number of MC. Financial support: Swiss Bridge Foundation and CAPES
