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1.
Bioorg Med Chem ; 25(15): 3947-3963, 2017 08 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28601508

RESUMO

We have applied simulated annealing of chemical potential (SACP) to a diverse set of ∼150 very small molecules to provide insights into new interactions in the binding pocket of human renin, a historically difficult target for which to find low molecular weight (MW) inhibitors with good bioavailability. In one of its many uses in drug discovery, SACP provides an efficient, thermodynamically principled method of ranking chemotype replacements for scaffold hopping and manipulating physicochemical characteristics for drug development. We introduce the use of Constrained Fragment Analysis (CFA) to construct and analyze ligands composed of linking those fragments with predicted high affinity. This technique addresses the issue of effectively linking fragments together and provides a predictive mechanism to rank order prospective inhibitors for synthesis. The application of these techniques to the identification of novel inhibitors of human renin is described. Synthesis of a limited set of designed compounds provided potent, low MW analogs (IC50s<100nM) with good oral bioavailability (F>20-58%).


Assuntos
Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Renina/antagonistas & inibidores , Animais , Disponibilidade Biológica , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Humanos , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Termodinâmica
2.
ACS Chem Biol ; 8(12): 2715-23, 2013 Dec 20.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-24070067

RESUMO

DAPK1 and ZIPK (also called DAPK3) are closely related serine/threonine protein kinases that regulate programmed cell death and phosphorylation of non-muscle and smooth muscle myosin. We have developed a fluorescence linked enzyme chemoproteomic strategy (FLECS) for the rapid identification of inhibitors for any element of the purinome and identified a selective pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone (HS38) that inhibits DAPK1 and ZIPK in an ATP-competitive manner at nanomolar concentrations. In cellular studies, HS38 decreased RLC20 phosphorylation. In ex vivo studies, HS38 decreased contractile force generated in mouse aorta, rabbit ileum, and calyculin A stimulated arterial muscle by decreasing RLC20 and MYPT1 phosphorylation. The inhibitor also promoted relaxation in Ca(2+)-sensitized vessels. A close structural analogue (HS43) with 5-fold lower affinity for ZIPK produced no effect on cells or tissues. These findings are consistent with a mechanism of action wherein HS38 specifically targets ZIPK in smooth muscle. The discovery of HS38 provides a lead scaffold for the development of therapeutic agents for smooth muscle related disorders and a chemical means to probe the function of DAPK1 and ZIPK across species.


Assuntos
Proteínas Quinases Associadas com Morte Celular/antagonistas & inibidores , Proteínas de Fluorescência Verde/metabolismo , Músculo Liso/efeitos dos fármacos , Miócitos de Músculo Liso/efeitos dos fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirazóis/farmacologia , Pirimidinonas/farmacologia , Proteínas Recombinantes de Fusão/metabolismo , Trifosfato de Adenosina/metabolismo , Animais , Aorta/citologia , Aorta/efeitos dos fármacos , Aorta/enzimologia , Ligação Competitiva , Cálcio/metabolismo , Proteínas Quinases Associadas com Morte Celular/genética , Proteínas Quinases Associadas com Morte Celular/metabolismo , Proteínas de Fluorescência Verde/genética , Células HEK293 , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Humanos , Íleo/citologia , Íleo/efeitos dos fármacos , Íleo/enzimologia , Camundongos , Contração Muscular/efeitos dos fármacos , Músculo Liso/citologia , Músculo Liso/enzimologia , Miócitos de Músculo Liso/citologia , Miócitos de Músculo Liso/enzimologia , Quinase de Cadeia Leve de Miosina/antagonistas & inibidores , Quinase de Cadeia Leve de Miosina/metabolismo , Fosfatase de Miosina-de-Cadeia-Leve , Fosforilação , Cultura Primária de Células , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteômica , Pirazóis/química , Pirimidinonas/química , Coelhos , Proteínas Recombinantes de Fusão/genética
3.
Bioorg Med Chem Lett ; 22(7): 2550-4, 2012 Apr 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22386527

RESUMO

A novel class of Hsp90 inhibitors, structurally distinct from previously reported scaffolds, was developed from rational design and optimization of a compound library screen hit. These aminoquinazoline derivatives, represented by compound 15 (SNX-6833) or 1-(2-amino-4-methylquinazolin-7-yl)-3,6,6-trimethyl-6,7-dihydro-1H-indol-4(5H)-one, selectively bind to Hsp90 and inhibit its cellular activities at concentrations as low as single digit nanomolar.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Proteínas de Choque Térmico HSP90/antagonistas & inibidores , Indóis/síntese química , Quinazolinas/síntese química , Antineoplásicos/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células , Descoberta de Drogas , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Proteínas de Choque Térmico HSP90/química , Humanos , Indóis/farmacologia , Modelos Moleculares , Ligação Proteica , Quinazolinas/farmacologia , Bibliotecas de Moléculas Pequenas , Relação Estrutura-Atividade
4.
Bioorg Med Chem Lett ; 21(10): 2823-5, 2011 May 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-21493063

RESUMO

Continuing our interest in designing compounds preferentially potent and selective for MMP-13, we report on a series of hydroxamic acids with a flexible amide P1' substituents. We identify an amide which spares both MMP-1 and -14, and shows >500 fold selectivity for MMP-13 versus MMP-2 and -8.


Assuntos
Amidas/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Inibidores de Proteases/síntese química , Amidas/química , Humanos , Ácidos Hidroxâmicos/química , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/química , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por Substrato
5.
Bioorg Med Chem Lett ; 21(10): 2820-2, 2011 May 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-21507637

RESUMO

Seeking compounds preferentially potent and selective for MMP-13, we reported in the preceding Letter on a series of hydroxamic acids with a flexible benzamide tail groups.(1a) Here, we replace the amide moiety with non-hydrolyzable heterocycles in an effort to improve half-life. We identify a hydroxamate tetrazole 4e that spares MMP-1 and -14, shows >400-fold selectivity versus MMP-8 and >600-fold selectivity versus MMP-2, and has a 4.8 h half-life in rats. X-ray data (1.9 Å) for tetrazole 4c is presented.


Assuntos
Amidas/síntese química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Sulfonas/síntese química , Amidas/química , Animais , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/química , Compostos Heterocíclicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/química , Metaloproteinase 13 da Matriz/química , Modelos Moleculares , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por Substrato , Sulfonas/química
6.
J Med Chem ; 53(18): 6653-80, 2010 Sep 23.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20726512

RESUMO

α-Sulfone-α-piperidine and α-tetrahydropyranyl hydroxamates were explored that are potent inhibitors of MMP's-2, -9, and -13 that spare MMP-1, with oral efficacy in inhibiting tumor growth in mice and left-ventricular hypertrophy in rats and in the bovine cartilage degradation ex vivo explant system. α-Piperidine 19v (SC-78080/SD-2590) was selected for development toward the initial indication of cancer, while α-piperidine and α-tetrahydropyranyl hydroxamates 19w (SC-77964) and 9i (SC-77774), respectively, were identified as backup compounds.


Assuntos
Anti-Inflamatórios/síntese química , Antineoplásicos/síntese química , Fármacos Cardiovasculares/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Piperidinas/síntese química , Piranos/síntese química , Sulfonas/síntese química , Animais , Anti-Inflamatórios/química , Anti-Inflamatórios/farmacologia , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Fármacos Cardiovasculares/química , Fármacos Cardiovasculares/farmacologia , Cartilagem Articular/efeitos dos fármacos , Cartilagem Articular/patologia , Bovinos , Cristalografia por Raios X , Humanos , Ácidos Hidroxâmicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Hipertrofia Ventricular Esquerda/tratamento farmacológico , Macaca fascicularis , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Piranos/química , Piranos/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonas/química , Sulfonas/farmacologia , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
7.
Chem Biol ; 17(7): 686-94, 2010 Jul 30.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20659681

RESUMO

A chemoproteomics-based drug discovery strategy is presented that utilizes a highly parallel screening platform, encompassing more than 1000 targets, with a focused chemical library prior to target selection. This chemoproteomics-based process enables a data-driven selection of both the biological target and chemical hit after the screen is complete. The methodology has been exemplified for the purine binding proteome (proteins utilizing ATP, NAD, FAD). Screening of an 8000 member library yielded over 1500 unique protein-ligand interactions, which included novel hits for the oncology target Hsp90. The approach, which also provides broad target selectivity information, was used to drive the identification of a potent and orally active Hsp90 inhibitor, SNX-5422, which is currently in phase 1 clinical studies.


Assuntos
Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos/métodos , Proteínas de Choque Térmico HSP90/metabolismo , Proteômica/métodos , Trifosfato de Adenosina/metabolismo , Administração Oral , Animais , Ligação Competitiva , Ensaios Clínicos Fase I como Assunto , Feminino , Proteínas de Choque Térmico HSP90/antagonistas & inibidores , Proteínas de Choque Térmico HSP90/química , Humanos , Camundongos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/administração & dosagem , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/metabolismo , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Especificidade por Substrato
8.
J Med Chem ; 52(14): 4288-305, 2009 Jul 23.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19552433

RESUMO

A novel class of heat shock protein 90 (Hsp90) inhibitors was developed from an unbiased screen to identify protein targets for a diverse compound library. These indol-4-one and indazol-4-one derived 2-aminobenzamides showed strong binding affinity to Hsp90, and optimized analogues exhibited nanomolar antiproliferative activity across multiple cancer cell lines. Heat shock protein 70 (Hsp70) induction and specific client protein degradation in cells on treatment with the inhibitors supported Hsp90 inhibition as the mechanism of action. Computational chemistry and X-ray crystallographic analysis of selected member compounds clearly defined the protein-inhibitor interaction and assisted the design of analogues. 4-[6,6-Dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl]-2-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]benzamide (SNX-2112, 9) was identified as highly selective and potent (IC(50) Her2 = 11 nM, HT-29 = 3 nM); its prodrug amino-acetic acid 4-[2-carbamoyl-5-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-trifluoromethyl-4,5,6,7-tetrahydro-indazol-1-yl)-phenylamino]-cyclohexyl ester methanesulfonate (SNX-5422, 10) was orally bioavailable and efficacious in a broad range of xenograft tumor models (e.g. 67% growth delay in a HT-29 model) and is now in multiple phase I clinical trials.


Assuntos
Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/farmacologia , Descoberta de Drogas , Proteínas de Choque Térmico HSP90/antagonistas & inibidores , ortoaminobenzoatos/administração & dosagem , ortoaminobenzoatos/farmacologia , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacocinética , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Ensaios Clínicos como Assunto , Feminino , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/química , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Pró-Fármacos/farmacocinética , Especificidade por Substrato , ortoaminobenzoatos/química , ortoaminobenzoatos/farmacocinética
9.
Bioorg Med Chem Lett ; 19(11): 3078-80, 2009 Jun 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19394222

RESUMO

In the course of our Heat Shock 90 program, certain carbazole compounds were identified which had an off-target antiproliferative activity. To understand the off-target activity, we studied one analog with strong activity. We discovered that it had an effect on tubulin polymerization kinetics and was competitive with colchicine. Additional analogs were made, and a number of potent compounds were identified.


Assuntos
Antimitóticos/química , Carbazóis/química , Indóis/química , Antimitóticos/síntese química , Antimitóticos/farmacologia , Carbazóis/síntese química , Carbazóis/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Colchicina/farmacologia , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Proteínas de Choque Térmico HSP90/metabolismo , Humanos , Indóis/síntese química , Indóis/farmacologia , Tubulina (Proteína)/metabolismo
10.
Arthritis Rheum ; 58(12): 3765-75, 2008 Dec.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19035474

RESUMO

OBJECTIVE: To evaluate the ability of SNX-7081, a novel small molecule inhibitor of Hsp90, to block components of inflammation, including cytokine production, protein kinase activity, and angiogenic signaling. A close analog was evaluated in preclinical in vivo models of rheumatoid arthritis (RA). METHODS: SNX-7081 binding to Hsp90 was characterized in Jurkat cells and RA synovial fibroblasts (RASFs). Inhibition of NF-kappaB nuclear translocation was evaluated in cellular systems, using lipopolysaccharide (LPS), tumor necrosis factor alpha, or interleukin-1beta stimulation. Suppression of cytokine production in THP-1 cells, human umbilical vein endothelial cells, and RASFs was studied. Disruption of MAPK signaling cascades by SNX-7081 following growth factor stimulation was assessed. SNX-7081 was tested in 2 relevant angiogenesis assays: platelet-derived growth factor activation of fibroblasts and LPS-induced nitric oxide (NO) release in J774 macrophages. A close analog, SNX-4414, was evaluated in rat collagen-induced arthritis and adjuvant-induced arthritis, following oral treatment. RESULTS: SNX-7081 showed strong binding affinity to Hsp90 and expected induction of Hsp70. NF-kappaB nuclear translocation was blocked by SNX-7081 at nanomolar concentrations, and cytokine production was potently inhibited. Growth factor activation of ERK and JNK signaling was significantly reduced by SNX-7081. NO production was also sharply inhibited. In animal models, SNX-4414 fully inhibited paw swelling and improved body weight. Scores for inflammation, pannus formation, cartilage damage, and bone resorption returned to normal. CONCLUSION: The present results demonstrate that a small molecule Hsp90 inhibitor can impact inflammatory disease processes. The strong in vivo efficacy observed with SNX-4414 provides preclinical validation for consideration of Hsp90 inhibitors in the treatment of RA.


Assuntos
Anti-Inflamatórios/farmacologia , Artrite Reumatoide/tratamento farmacológico , Artrite Reumatoide/metabolismo , Benzamidas/farmacologia , Proteínas de Choque Térmico HSP90/antagonistas & inibidores , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Administração Oral , Animais , Anti-Inflamatórios/farmacocinética , Artrite Reumatoide/imunologia , Benzamidas/farmacocinética , Citocinas/metabolismo , Modelos Animais de Doenças , Regulação para Baixo/efeitos dos fármacos , Regulação para Baixo/imunologia , Feminino , Fibroblastos/citologia , Proteínas de Choque Térmico HSP72/metabolismo , Humanos , Células Jurkat , Macrófagos/citologia , Masculino , Camundongos , Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno/metabolismo , NF-kappa B/metabolismo , Células NIH 3T3 , Neovascularização Fisiológica/fisiologia , Óxido Nítrico/metabolismo , Ratos , Ratos Endogâmicos Lew , Ratos Sprague-Dawley , Transdução de Sinais/imunologia , Membrana Sinovial/citologia , ômega-Conotoxinas
11.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(12): 3517-21, 2008 Jun 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18511277

RESUMO

Hsp90 maintains the conformational stability of multiple proteins implicated in oncogenesis and has emerged as a target for chemotherapy. We report here the discovery of a novel small molecule scaffold that inhibits Hsp90. X-ray data show that the scaffold binds competitively at the ATP site on Hsp90. Cellular proliferation and client assays demonstrate that members of the series are able to inhibit Hsp90 at nanomolar concentrations.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Carbazóis/farmacologia , Proteínas de Choque Térmico HSP90/antagonistas & inibidores , Trifosfato de Adenosina/química , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Ligação Competitiva , Carbazóis/síntese química , Carbazóis/química , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Proteínas de Choque Térmico HSP90/química , Humanos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Peso Molecular , Bibliotecas de Moléculas Pequenas , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade
12.
J Med Chem ; 48(21): 6713-30, 2005 Oct 20.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16220987

RESUMO

alpha-Piperidine-beta-sulfone hydroxamate derivatives were explored that are potent for matrix metalloproteinases (MMP)-2, -9, and -13 and are sparing of MMP-1. The investigation of the beta-sulfones subsequently led to the discovery of hitherto unknown alpha-sulfone hydroxamates that are superior to the corresponding beta-sulfones in potency for target MMPs, selectivity vs MMP-1, and exposure when dosed orally. alpha-Piperidine-alpha-sulfone hydroxamate 35f (SC-276) was advanced through antitumor and antiangiogenesis assays and was selected for development. Compound 35f demonstrates excellent antitumor activity vs MX-1 breast tumor in mice when dosed orally as monotherapy or in combination with paclitaxel.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Piperidinas/síntese química , Sulfonas/síntese química , Administração Oral , Inibidores da Angiogênese/síntese química , Inibidores da Angiogênese/química , Inibidores da Angiogênese/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Feminino , Ácidos Hidroxâmicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Neoplasias Mamárias Experimentais/tratamento farmacológico , Neoplasias Mamárias Experimentais/mortalidade , Camundongos , Camundongos Nus , Paclitaxel/uso terapêutico , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonas/química , Sulfonas/farmacologia , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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