RESUMO
PURPOSE: Pancreatic cancer is one of the most lethal solid tumors, mainly because of its intrinsic chemoresistance. We identified TAK1 as a central hub sustaining this resistance. Nanoliposomal irinotecan (nal-IRI) is a novel treatment for metastatic gemcitabine-refractory pancreatic cancer. We endeavored to identify circulating markers for TAK1 activation predicting chemoresistance in this setting. EXPERIMENTAL DESIGN: In vivo activity of nal-IRI was validated in an orthotopic nude murine model expressing TAK1-specific shRNA. Plasma concentration of 20 different cytokines were measured by a multiplex xMAP/Luminex technology in patients prospectively enrolled to receive nal-IRI plus 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV). The optimal cutoff thresholds able to significantly predict patients' outcome were obtained on the basis of the maximization of the Youden's statistics. RESULTS: Differential expression profiling revealed the gene coding for IL8 as the most significantly downregulated in shTAK1 pancreatic cancer cell lines. Mice bearing shTAK1 tumors had significantly lower plasma levels of IL8 and experienced a significant reduction in tumor growth if treated with nal-IRI, whereas those bearing TAK1-proficient tumors were resistant to this agent. In a discovery cohort of 77 patients, IL8 was the circulating factor most significantly correlated with survival (plasma levels lower vs higher than cutoff: mPFS 3.4 months vs 2.8 months; hazard ratio [HR], 2.55; 95% CI, 1.39-4.67; P = 0.0017; median overall survival 8.9 months vs 5.3 months; HR, 3.51; 95% CI, 0.84-6.68; P = 4.9e-05). These results were confirmed in a validation cohort of 50 patients. CONCLUSIONS: Our study identified IL8 as the most significant circulating factor for TAK1 pathway activation and candidates IL8 as a potential predictive biomarker of resistance to nal-IRI in gemcitabine-refractory patients with pancreatic cancer.
Assuntos
Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/farmacologia , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/genética , Interleucina-8/sangue , MAP Quinase Quinase Quinases/genética , Neoplasias Pancreáticas/tratamento farmacológico , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Animais , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Biomarcadores Tumorais/sangue , Linhagem Celular Tumoral , Desoxicitidina/análogos & derivados , Desoxicitidina/farmacologia , Desoxicitidina/uso terapêutico , Feminino , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Técnicas de Silenciamento de Genes , Humanos , Irinotecano/farmacologia , Irinotecano/uso terapêutico , MAP Quinase Quinase Quinases/metabolismo , Masculino , Camundongos , Pessoa de Meia-Idade , Neoplasias Pancreáticas/sangue , Neoplasias Pancreáticas/genética , Estudos Prospectivos , Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos , Ativação Transcricional , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto , GencitabinaRESUMO
Se realizo la evaluacion de la actividad antibacteriana del extracto etanolico de la parte aerea de Sida cordifolia L(Malvaceae) y de las fracciones obtenidas por extraccion en condiciones diferenciales de ph empleando el metodo de microtitulacion en placa utilizando resazurina como indicador de de viavilidad celular frente a un panel constituido por 2 bacterias Gram positivos(+) y 2 Gram negativos(-).
Evaluacion of antibacterial activity of the ethanolic extract from the aerial parts of sida cordifolia L(Malvaceae) and fraction obtaineid by differential pH extraction was performed againt a panel of2Gram positivos(+) y 2Gram negativos(-)
Assuntos
Pseudomonas aeruginosa/efeitos dos fármacos , Sida (Planta)/química , Antibacterianos/farmacologia , Antibacterianos/química , Testes de Sensibilidade Microbiana , Preparações de PlantasAssuntos
Cerebelo/patologia , Endorribonucleases/genética , Mutação , Atrofias Olivopontocerebelares/genética , Atrofias Olivopontocerebelares/patologia , Ponte/patologia , Criança , Evolução Fatal , Feminino , Predisposição Genética para Doença/genética , Humanos , Lactente , Masculino , Linhagem , Índice de Gravidade de DoençaRESUMO
La presente publicación describe el análisis de determinadas condiciones, entre las que se destaca la capacidad de garantizar los derechos humanos y especialmente los derechos reproductivos de los y las adolescentes; la necesidad de adecuarse a los diversos contextos socio-culturales en que transcurre la vida de los/as adolescentes; la disminución de las inequidades de acceso a la salud sexual y reproductiva; y la generación de nuevas interrogantes sobre las prácticas para el logro de una mejor salud sexual y reproductiva de los y las adolescentes peruanos y de la Región Andina
Assuntos
Direitos Sexuais e Reprodutivos , Educação , Gravidez na Adolescência/prevenção & controle , Gravidez não Planejada , Saúde do Adolescente , PeruRESUMO
La presente publicación describe el análisis de determinadas condiciones, entre las que se destaca la capacidad de garantizar los derechos humanos y especialmente los derechos reproductivos de los y las adolescentes; la necesidad de adecuarse a los diversos contextos socio-culturales en que transcurre la vida de los/as adolescentes; la disminución de las inequidades de acceso a la salud sexual y reproductiva; y la generación de nuevas interrogantes sobre las prácticas para el logro de una mejor salud sexual y reproductiva de los y las adolescentes peruanos y de la Región Andina(AU)
