RESUMO
A novel series of N-type calcium channel inhibitors have been discovered. Optimization of potency and HT-ADME properties provides 4-aminocyclopentapyrrolidines with analgesic efficacy after oral dosing.
Assuntos
Analgésicos/química , Analgésicos/uso terapêutico , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/química , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/uso terapêutico , Canais de Cálcio Tipo N/metabolismo , Neuralgia/tratamento farmacológico , Administração Oral , Analgésicos/síntese química , Analgésicos/metabolismo , Animais , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/metabolismo , Humanos , Microssomos/metabolismo , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel 4-aminocyclopentapyrrolidine series of N-type Ca(2+) channel blockers have been discovered. Enantioselective synthesis of the 4-aminocyclopentapyrrolidines was enabled using N-tert-butyl sulfinamide chemistry. SAR studies demonstrate selectivity over L-type Ca(2+) channels. N-type Ca(2+) channel blockade was confirmed using electrophysiological recording techniques. Compound 25 is an N-type Ca(2+) channel blocker that produces antinociception in inflammatory and nociceptive pain models without exhibiting cardiovascular or motor liabilities.
Assuntos
Acetamidas/síntese química , Analgésicos/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/síntese química , Canais de Cálcio Tipo N/química , Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/síntese química , Acetamidas/farmacologia , Acetamidas/uso terapêutico , Analgésicos/farmacologia , Analgésicos/uso terapêutico , Animais , Comportamento Animal/efeitos dos fármacos , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/farmacologia , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/uso terapêutico , Canais de Cálcio Tipo N/metabolismo , Modelos Animais de Doenças , Masculino , Dor/tratamento farmacológico , Pirrolidinas/farmacologia , Pirrolidinas/uso terapêutico , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Potent small molecule antagonists for the PAC(1)-R have been discovered. Previously known antagonists for the PAC(1)-R were slightly truncated peptide ligands. The hydrazides reported here are the first small molecule antagonists ever reported for this class B GPCR.
Assuntos
Hidrazinas/química , Receptores de Polipeptídeo Hipofisário Ativador de Adenilato Ciclase/antagonistas & inibidores , Cálcio/metabolismo , Células Cultivadas , Humanos , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Estrutura Molecular , Polipeptídeo Hipofisário Ativador de Adenilato Ciclase/metabolismo , Ensaio Radioligante , Receptores de Polipeptídeo Hipofisário Ativador de Adenilato Ciclase/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of novel 6-O-arylpropargyl-9-oxime-ketolides was synthesized and evaluated against various pathogens. These new compounds show promising in vitro antibacterial potency and in vivo efficacy against macrolide resistant strains.
Assuntos
Cetolídeos/síntese química , Cetolídeos/farmacologia , Animais , Antibacterianos/síntese química , Antibacterianos/farmacologia , Antibacterianos/uso terapêutico , Modelos Animais de Doenças , Farmacorresistência Bacteriana , Haemophilus influenzae/efeitos dos fármacos , Cetolídeos/uso terapêutico , Macrolídeos , Ratos , Infecções Respiratórias/tratamento farmacológico , Staphylococcus/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The parallel synthesis and antibacterial activity of 5-hydroxy[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]pyrazines is reported. The compounds were synthesized by condensing diaminofurazan with alpha-keto acids to give a variety of aryl-substituted analogues. Halogenated phenyl groups at C-6 give rise to the greatest Haemophilus influenzae antibacterial activity.
