[Polymorphism in CYP11alpha and CYP17 genes and the etiology of hyperandrogenism in patients with polycystic ovary syndrome]. / Polimorfismos en los genes CYP11alpha y CYP17 y etiología del hiperandrogenismo en pacientes con poliquistosis ovárica.

The polycystic ovary syndrome (PCOS) is a heterogeneous multifactorial endocrine metabolic disorder with genetic predisposition affecting 6% of women in the reproductive age. This syndrome is characterized by the presence of oligo-anovulation, hyperandrogenism and polycystic ovaries. Several genes have been postulated as responsible for the etiology of this disorder. Among these genes are those encoding the enzymes involved in the ovarian androgen biosynthesis. Two of the candidate genes are the CYP17 and the CYP11alpha, encoding the 17-alpha-hydroxylase (P45017alpha) and the cholesterol side chain cleavage (P450scc) respectively. The polymorphisms of these genes are linked to the development of an hyperandrogenic phenotype. The aim of this work was to analyze the allelic frequencies of such polymorphisms in a cohort of women with PCOS and to compare them with those of healthy women. Furthermore, the correlation between each allelic variant and the corresponding hyperandrogenic phenotype was also assessed. Therefore, 65 patients and 58 age matched healthy controls were analyzed. The serum levels of testosterone and the frequency of each polymorphism were determined. When the PCOS population was analyzed, a significant statistical difference was found when relating the group with the highest androgenemia level with the presence of A2/A2 genotype of CYP 17 gene, and a higher level of circulating androgen was found in PCO women carrying the 216- allele of CYP11alpha gene (that did not reach statistical significance). Our results suggest that both alleles play a minor role in the development of PCOS and could be a genetic risk marker of the hyperandrogenic phenotype.

Polimorfismos en los genes CYP11α y CYP17 y etiología del hiperandrogenismo en pacientes con poliquistosis ovárica / Polymorphism in CYP11alpha and CYP17 genes and the etiology of hyperandrogenism in patients with polycystic ovary syndrome

El síndrome de poliquistosis ovárica (PCOS) es un desorden endocrino-metabólico de naturaleza multifactorial, con una marcada predisposición genética, que afecta al 6% de las mujeres en edad reproductiva. Se caracteriza por la presencia de hiperandrogenismo, oligo-anovulación y ovarios poliquísticos. Entre los genes candidatos se encuentran aquellos que codifican para enzimas que actúan en la síntesis de andrógenos. Dos de los genes candidatos son el CYP17 y el CYP11alfa que codifican para la 17alfa hidroxilasa (P45017alfa) y para el P450scc (colesterol side chain cleavage) respectivamente. Los polimorfismos en estos genes están asociados al desarrollo del fenotipo hiperandrogénico. Nuestro objetivo fue analizar las frecuencias alélicas de los polimorfismos de los dos genes mencionados en población con PCOS, compararla con población normal y analizar la relación de cada variante alélica con el fenotipo hiperandrogénico correspondiente. Se analizaron 65 pacientes y 58 controles sanos en los que se determinaron niveles de testosterona y frecuencia de polimorfismos en los genes mencionados. Se observó una diferencia estadísticamente significativa cuando se asoció el grupo de mayor nivel de androgenemia con la presencia del genotipo A2/A2 del gen CYP17, y se hallaron mayores niveles de andrógenos circulantes en las pacientes con PCOS portadoras del alelo 216- del gen CYP11alfa. Nuestros resultados sugieren que ambos alelos juegan un rol menor en el desarrollo de PCOS y podrían ser considerados como potenciales marcadores de riesgo genético para el desarrollo del fenotipo hiperandrogénico.

The polycystic ovary syndrome (PCOS) is a heterogeneous multifactorial endocrine metabolic disorder with genetic predisposition affecting 6% of women in the reproductive age. This syndrome is characterized by the presence of oligo-anovulation, hyperandrogenism and polycystic ovaries. Several genes have been postulated as responsible for the etiology of this disorder. Among these genes are those encoding the enzymes involved in the ovarian androgen biosynthesis. Two of the candidate genes are the CYP17 and the CYP11alpha, encoding the 17-alpha-hydroxylase (P45017alpha) and the cholesterol side chain cleavage (P450scc) respectively. The polymorphisms of these genes are linked to the development of an hyperandrogenic phenotype. The aim of this work was to analyze the allelic frequencies of such polymorphisms in a cohort of women with PCOS and to compare them with those of healthy women. Furthermore, the correlation between each allelic variant and the corresponding hyperandrogenic phenotype was also assessed. Therefore, 65 patients and 58 age matched healthy controls were analyzed. The serum levels of testosterone and the frequency of each polymorphism were determined. When the PCOS population was analyzed, a significant statistical difference was found when relating the group with the highest androgenemia level with the presence of A2/A2 genotype of CYP 17 gene, and a higher level of circulating androgen was found in PCO women carrying the 216- allele of CYP11alpha gene (that did not reach statistical significance). Our results suggest that both alleles play a minor role in the development of PCOS and could be a genetic risk marker of the hyperandrogenic phenotype.

17alpha-hydroxylase deficiency : biochemical and molecular findings in two sisters and their family.

OBJECTIVE: To search for molecular changes in two Argentinian sisters with a clinical and biochemical diagnosis of 17alpha-hydroxylase deficiency. SUBJECTS: Both patients had 46 XX karyotype, with sexual infantilism, primary amenorrhea, and hypertension. Other member of the first degree family did not have this deficiency. HORMONAL RESULTS: The patients showed high levels of gonadotrophins and progesterone along with very low cortisol and androgen levels. Basal levels of corticosterone were very high, but aldosterone was normal. Both steroids had a high response after adrenocorticotropic hormone (ACTH) stimulation, with no changes in 17-hydroxyl progesterone and cortisol levels. Progesterone, corticosterone, and aldosterone decreased with the dexamethasone test, without modifications in 17-hydroxyl progesterone and cortisol levels. A corticosterone/aldosterone ratio was calculated from the results of the stimulation test; the ratios were similar in both patients. On administration of the ACTH test, both parents and one sister (S2) showed a marked response in corticosterone levels, their corticosterone/aldosterone ratios were also similar to each other and similar to the patients. MOLECULAR RESULTS: Molecular studies in the cytochrome P450 17 (CYP17) gene showed that exon 8 had a 4 bp duplication at codon 480 (CATC) in the two patients and their mother and in exon 1, a C to T transition at codon 96 was identified, changing CGG into TGG in the two patients, S2, and their father. CONCLUSIONS: Both patients were shown to be compound heterozygous, carrying different alleles in exon 1 and exon 8, inherited from their father and mother, respectively. The molecular results obtained on S2 confirmed the heterozygosity suggested by the stimulated hormonal test and corticosterone/aldosterone ratio.

Hiperprolactinemia em el hipotiroidismo subclínico / Hyperprolactinemia in subclinical hypothyroidism

En su gran mayoría los enfermos portadores de hipotiroidismo subclínico (HScl) son asintomáticos. Sin embargo, hemos tenido la oportunidad de entrevistar a enfermas con dicha patología, con manifestaciones clínicas y bioquímicas del sector lactotrófico adenohipofisario. Para explicar nuestros hallazgos seleccionamos a cinco mujeres con hipotiroidismo estadio I y seis en estadio II, comprobando que a medida que se profundiza la enfermedad, más se altera el eje gonadotrófico. Al resultar tan escasa la información bibliográfica diseñamos una sistemática de estudio de los diversos ejes neuroendocrinos en esta afección, con el fin de excluir otra noxa asociada. (Au)

Hiperprolactinemia em el hipotiroidismo subclínico / Hyperprolactinemia in subclinical hypothyroidism

En su gran mayoría los enfermos portadores de hipotiroidismo subclínico (HScl) son asintomáticos. Sin embargo, hemos tenido la oportunidad de entrevistar a enfermas con dicha patología, con manifestaciones clínicas y bioquímicas del sector lactotrófico adenohipofisario. Para explicar nuestros hallazgos seleccionamos a cinco mujeres con hipotiroidismo estadio I y seis en estadio II, comprobando que a medida que se profundiza la enfermedad, más se altera el eje gonadotrófico. Al resultar tan escasa la información bibliográfica diseñamos una sistemática de estudio de los diversos ejes neuroendocrinos en esta afección, con el fin de excluir otra noxa asociada.

17 Alfa-Hidroxiprogesterona como marcador de sospecha de hiperplasia adrenal congénita leve y tardía en el síndrome androgénico cutáneo: estudio sobre 84 pacientes / 17-alpha hydroxy-progesterone as a marker for late congenital adrenal hyperplasia (mild form) in the cutaneous androgenic syndrome: a study of 84 patients

Se estudió un grupo de 84 mujeres (promedio de edad 24 años, rango 16 a 37) que consultaron por alguna manifestación del síndrome androgénico cutáneo (75 por ciento acné, 15 por ciento alopecia y 10 por ciento hirsutismo). De este grupo de enfermas, el 54 por ciento presentaba asociado algún tipo de dismenorrea (principalmente oligomenorrea 45 por ciento). Se pudo comprobar que un 52 por ciento de ellas presentaba valores elevados de la 17 alfa-hidroxiprogesterona (x= 1,48 ng/ml), lo cual abrió la sospecha de una hiperplasia adrenal congénica de presentación tardía y leve como causa de androgenismo cutáneo. Este diagnóstico se pudo comprobar en un 7 por ciento por pruebas funcionales, además de haber observado un 8,3 por ciento de poliquistosis ovárica y un 9,5 por ciento de hipotiroidismo (AU)

17 Alfa-Hidroxiprogesterona como marcador de sospecha de hiperplasia adrenal congénita leve y tardía en el síndrome androgénico cutáneo: estudio sobre 84 pacientes / 17-alpha hydroxy-progesterone as a marker for late congenital adrenal hyperplasia (mild form) in the cutaneous androgenic syndrome: a study of 84 patients

Se estudió un grupo de 84 mujeres (promedio de edad 24 años, rango 16 a 37) que consultaron por alguna manifestación del síndrome androgénico cutáneo (75 por ciento acné, 15 por ciento alopecia y 10 por ciento hirsutismo). De este grupo de enfermas, el 54 por ciento presentaba asociado algún tipo de dismenorrea (principalmente oligomenorrea 45 por ciento). Se pudo comprobar que un 52 por ciento de ellas presentaba valores elevados de la 17 alfa-hidroxiprogesterona (x= 1,48 ng/ml), lo cual abrió la sospecha de una hiperplasia adrenal congénica de presentación tardía y leve como causa de androgenismo cutáneo. Este diagnóstico se pudo comprobar en un 7 por ciento por pruebas funcionales, además de haber observado un 8,3 por ciento de poliquistosis ovárica y un 9,5 por ciento de hipotiroidismo

Aspectos clínicos del diagnóstico y tratamiento de las alteraciones prolactínicas / Clinical aspects of the diagnosis and treatment of the prolactinic alterations

Este trabajo resume la experiencia de un grupo de trabajo constituido por profesionales de las Divisiones de Endocrinología [Sección Neuroendocrinología] y Neurocirugía del Hospital de Clínicas José de San Martín y del Depto de Bioquímica Clínica de la Facultad de Farmacia y Bioquímica UBA. La experiencia lograda en la evaluación de pacientes portadores de alteraciones debidas a modificaciones de los mecanismos de regulación de la prolactina [PRL] por causas orgánicas o funcionales, comenzó en 1969 en el Instituto de Neurocirugía Costa Buero. A lo largo de 24 años han sido evaluados, tratados y seguidos un número de pacientes portadores de patología selar y extraselar con alteraciones del eje prolactínico, de los que se han seleccionado 184 casos. Dada la magnitud y relevancia que tiene la PRL en la medicina moderna, consideramos importante dividir este trabajo en diferentes capítulos. En el capítulo de "Regulación de la Prolactina" se mencionan las diferentes sustancias o factores involucrados en la regulación de la hormona, resaltando que hasta el momento no se han definido de manera precisa las verdaderas hormonas responsables del mecanismo inhibitorio [PIH] o estimulante [PRH]. Al desarrollar el capítulo de Etiología de las Hiperprolatinemias, se hace una breve referencia acerca de las causas orgánicas y funcionales que pueden determinar el aumento de la PRL circulante. En el capítulo de Pruebas Funcionales se detalla el conjunto de pruebas dinámicas, principalmente utilizadas en el diagnóstico diferencial del microadenoma prolactínico. En el capítulo correspondiente a Diagnóstico por Imágenes se resalta la utilidad de la información aportada por los nuevos métodos: Tomografía Computada y Resonancia Magnética Nuclear que permiten diagnosticar el microadenoma en un alto porcentaje de casos, definen con precisión los límites de los grandes tumores y detectan el aracnoidocele intraselar y las alteraciones vasculares. Consideramos de gran importancia el tema de Tumores Prolactínicos dado que es la entidad más frecuente dentro de la patología hipofisiaria [más del 60 por ciento]. Como en su presentación habitual tienen un comportamiento diferente en el hombre y la mujer, los hemos considerado por separado... (TRUNCADO)

Aspectos clínicos del diagnóstico y tratamiento de las alteraciones prolactínicas / Clinical aspects of the diagnosis and treatment of the prolactinic alterations

Este trabajo resume la experiencia de un grupo de trabajo constituido por profesionales de las Divisiones de Endocrinología [Sección Neuroendocrinología] y Neurocirugía del Hospital de Clínicas José de San Martín y del Depto de Bioquímica Clínica de la Facultad de Farmacia y Bioquímica UBA. La experiencia lograda en la evaluación de pacientes portadores de alteraciones debidas a modificaciones de los mecanismos de regulación de la prolactina [PRL] por causas orgánicas o funcionales, comenzó en 1969 en el Instituto de Neurocirugía Costa Buero. A lo largo de 24 años han sido evaluados, tratados y seguidos un número de pacientes portadores de patología selar y extraselar con alteraciones del eje prolactínico, de los que se han seleccionado 184 casos. Dada la magnitud y relevancia que tiene la PRL en la medicina moderna, consideramos importante dividir este trabajo en diferentes capítulos. En el capítulo de "Regulación de la Prolactina" se mencionan las diferentes sustancias o factores involucrados en la regulación de la hormona, resaltando que hasta el momento no se han definido de manera precisa las verdaderas hormonas responsables del mecanismo inhibitorio [PIH] o estimulante [PRH]. Al desarrollar el capítulo de Etiología de las Hiperprolatinemias, se hace una breve referencia acerca de las causas orgánicas y funcionales que pueden determinar el aumento de la PRL circulante. En el capítulo de Pruebas Funcionales se detalla el conjunto de pruebas dinámicas, principalmente utilizadas en el diagnóstico diferencial del microadenoma prolactínico. En el capítulo correspondiente a Diagnóstico por Imágenes se resalta la utilidad de la información aportada por los nuevos métodos: Tomografía Computada y Resonancia Magnética Nuclear que permiten diagnosticar el microadenoma en un alto porcentaje de casos, definen con precisión los límites de los grandes tumores y detectan el aracnoidocele intraselar y las alteraciones vasculares. Consideramos de gran importancia el tema de Tumores Prolactínicos dado que es la entidad más frecuente dentro de la patología hipofisiaria [más del 60 por ciento]. Como en su presentación habitual tienen un comportamiento diferente en el hombre y la mujer, los hemos considerado por separado... (TRUNCADO)(AU)

Aspectos clínicos y neuroendócrinos de un granuloma hipotalámico (TBC) y neurolués / Clinical and neuroendocrine aspects of an hypothalamic tuberculous granuloma and neurosyphilis

Se discuten los hallazgos en un paciente de 36 años, sexo masculino, homosexual que comienza, 6 meses antes de la consulta, con un cuadro de diabetes insípida al que se le agregan, 3 meses después, astenia, adinamia, somnolencia, diplopía fugaz, cefaleas parieto-occipitales, bradispsiquia y alucinaciones auditivo-visuales. Como antecedentes personales de importancia refería traumatismo severo de ojo derecho (a los 10 años) y osteomielitis tuberculosa de clavícula izquierda (a los 29 años). Examen físico de ingreso: temblor fino distal en miembro superior derecho y hemiparesia en miembro inferior homolateral. Laboratorio: anemia leve normocítica-normocrómica; eritrosedimentación acelerada; incremento moderado de GPT, GOAT, y GTP y F. Alcalina; hiposmolaridad plasmática; hipostenuria; VDRL y FTA reactivos (plasma y LCR). T.A.C. lesión expansiva supraselar, yuxtaventricular con gran edema perilesional. Estudios neuroendocrinos: alteración del ritmo circadiano y de la respuesta a la hipoglucemia insulínica de la prolactina y cortisol; biporespuesta de LH, FSH y TSH a estímulos específicos. Punción biopsia estereotáxica: granuloma inflamatorio inespecífico. A los 45 días de inicio de tuberculostáticos y dexametasona se efectuá nueva TAC: normal, desparece la diabetes insípida y se instaura penicilinoterapia. Nueva TAC (al año): normal. Como conclusiones merecen destacarse la presentación de un granuloma hipotalámico tuberculoso y diabetes insípida de curación clínica y desparición tomográfica en breve plazo asociado a neurolúes y disfunción hipotálamo-hipofisaria conformando un hallazgo inusual en la literatura médica (AU)

Aspectos clínicos y neuroendócrinos de un granuloma hipotalámico (TBC) y neurolués / Clinical and neuroendocrine aspects of an hypothalamic tuberculous granuloma and neurosyphilis

Se discuten los hallazgos en un paciente de 36 años, sexo masculino, homosexual que comienza, 6 meses antes de la consulta, con un cuadro de diabetes insípida al que se le agregan, 3 meses después, astenia, adinamia, somnolencia, diplopía fugaz, cefaleas parieto-occipitales, bradispsiquia y alucinaciones auditivo-visuales. Como antecedentes personales de importancia refería traumatismo severo de ojo derecho (a los 10 años) y osteomielitis tuberculosa de clavícula izquierda (a los 29 años). Examen físico de ingreso: temblor fino distal en miembro superior derecho y hemiparesia en miembro inferior homolateral. Laboratorio: anemia leve normocítica-normocrómica; eritrosedimentación acelerada; incremento moderado de GPT, GOAT, y GTP y F. Alcalina; hiposmolaridad plasmática; hipostenuria; VDRL y FTA reactivos (plasma y LCR). T.A.C. lesión expansiva supraselar, yuxtaventricular con gran edema perilesional. Estudios neuroendocrinos: alteración del ritmo circadiano y de la respuesta a la hipoglucemia insulínica de la prolactina y cortisol; biporespuesta de LH, FSH y TSH a estímulos específicos. Punción biopsia estereotáxica: granuloma inflamatorio inespecífico. A los 45 días de inicio de tuberculostáticos y dexametasona se efectuá nueva TAC: normal, desparece la diabetes insípida y se instaura penicilinoterapia. Nueva TAC (al año): normal. Como conclusiones merecen destacarse la presentación de un granuloma hipotalámico tuberculoso y diabetes insípida de curación clínica y desparición tomográfica en breve plazo asociado a neurolúes y disfunción hipotálamo-hipofisaria conformando un hallazgo inusual en la literatura médica

Evaluación del acetato de medroxiprogesterona (MPA) oral en el tratamiento del síndrome climatérico / Evaluation of oral medroxyprogesterone in the treatment of climateric syndrome

Realizamos un estudio no comparativo con Acetato de Medroxiprogesterona (MPA) para valorar su eficacia en el alivio del Síndrome Climatérico y los cambios hormonales por su administración. Se estudiaron dos grupos de mujeres, todas sintomáticas. Grupo A, diez mujeres menopáusicas de 6 a 12 meses de evolución y Grupo B, nueve mujeres menopáusicas de 12 a 24 meses de evolución. Todas recibieron MPA a la dosis de 20 mg. diarios via oral durante 120 dias. Al comenzar el tratamiento en el grupo A, 5 pacientes presentaban intensos síntomas vasomotores y en 5 éstos eran moderados. Al finalizar el tratamiento sólo 2 tenian sintomatologia moderada. Las 8 restantes la sintomatologia estaba ausente. Del grupo B, 5 pacientes con sintomatologia moderada al comenzar la terapéutica, ésta desapareció al finalizar. Las 4 restantes con sintomatología intensa al comienzo, 3 aliviaron sus síntomas y sólo 1 no manifestó mejoria. Las variaciones hormonales en ambos grupos mostraron una significativa disminución de los niveles de LH luego de finalizado el tratamiento. De acuerdo a esta experiencia podemos inferir que el MPA puede ser utilizado con éxito para tratar a las pacientes menopáusicas sintomáticas. Esta mejoria se correlaciona con la significativa disminución de los niveles de LH, de ambos grupos de pacientes, por una probable acción inhibitoria central de este progestágeno (AU)

Evaluación del acetato de medroxiprogesterona (MPA) oral en el tratamiento del síndrome climatérico / Evaluation of oral medroxyprogesterone in the treatment of climateric syndrome

Realizamos un estudio no comparativo con Acetato de Medroxiprogesterona (MPA) para valorar su eficacia en el alivio del Síndrome Climatérico y los cambios hormonales por su administración. Se estudiaron dos grupos de mujeres, todas sintomáticas. Grupo A, diez mujeres menopáusicas de 6 a 12 meses de evolución y Grupo B, nueve mujeres menopáusicas de 12 a 24 meses de evolución. Todas recibieron MPA a la dosis de 20 mg. diarios via oral durante 120 dias. Al comenzar el tratamiento en el grupo A, 5 pacientes presentaban intensos síntomas vasomotores y en 5 éstos eran moderados. Al finalizar el tratamiento sólo 2 tenian sintomatologia moderada. Las 8 restantes la sintomatologia estaba ausente. Del grupo B, 5 pacientes con sintomatologia moderada al comenzar la terapéutica, ésta desapareció al finalizar. Las 4 restantes con sintomatología intensa al comienzo, 3 aliviaron sus síntomas y sólo 1 no manifestó mejoria. Las variaciones hormonales en ambos grupos mostraron una significativa disminución de los niveles de LH luego de finalizado el tratamiento. De acuerdo a esta experiencia podemos inferir que el MPA puede ser utilizado con éxito para tratar a las pacientes menopáusicas sintomáticas. Esta mejoria se correlaciona con la significativa disminución de los niveles de LH, de ambos grupos de pacientes, por una probable acción inhibitoria central de este progestágeno