A novel classification system for research reporting in rare and progressive genetic conditions.

AIM: To create a classification system for severe, rare, and progressive genetic conditions for use in research reporting. METHOD: A modified Delphi consensus technique was used to create and reach agreement on a new system of condition categories. Interrater reliability was tested via two rounds of an online survey whereby physicians classified a subset of conditions using our novel system. Overall percentage agreement and agreement above chance were calculated using Fleiss' kappa (κ). RESULTS: Eleven physicians completed the first Delphi, with an overall agreement of 76.4%, the κ value was 0.57 (95% confidence interval 0.51-0.63), indicating moderate agreement (0.41-0.60) above chance. Based on the first survey several categories were described in more detail. The second survey confirmed a classification system with 12 categories, with an overall percentage agreement among the participants of 82.6%. The overall mean κ value was 0.71 (95% confidence interval 0.65-0.77), indicating substantial agreement (0.61-0.80). INTERPRETATION: Our new system was useful in categorizing a broad range of rare childhood diseases and may be applicable to other rare disease studies; further validation in larger cohorts is required. WHAT THIS PAPER ADDS: This novel 12-category classification system can be used in research reporting in rare and progressive genetic conditions.

UN NOVEDOSO SISTEMA DE CLASIFICACIÓN PARA REPORTAR CONDICIONES GENÉTICAS RARAS Y PROGRESIVAS: OBJETIVO: Crear un sistema de clasificación para condiciones genéticas severas, raras y progresivas para uso en informes de investigación METODO: Se utilizó una técnica de consenso de Delphi modificada para crear y llegar a un acuerdo sobre un nuevo sistema de categorías de condiciones genéticas. La confiabilidad del sistema entre evaluadores se corroboró por medio de dos rondas de encuestas en linea en la que los médicos clasificaron un subconjunto de condiciones utilizando nuestro nuevo sistema. El porcentaje general de acuerdo y el acuerdo sobre la probabilidad se calcularon utilizando el kappa (κ) de Fleiss. RESULTADOS: Once médicos completaron el primer Delphi, con un acuerdo general de 76,4%, el valor de κ fue 0,57 (intervalo de confianza del 95% 0,51-0,63), lo que indica un acuerdo moderado (0,41-0,60). Sobre la base de la primera encuesta se describieron con más detalle varias categorías. La segunda encuesta confirmó un sistema de clasificación con 12 categorías, con un porcentaje de acuerdo general entre los participantes del 82,6%. El valor medio global de κ fue de 0,71 (intervalo de confianza del 95%: 0,65 a 0,77), lo que indica un acuerdo alto (0,61 a 0,80). INTERPRETACIÓN: Nuestro nuevo sistema de clasificación fue útil para categorizar una amplia gama de enfermedades infantiles raras y puede ser aplicable a otros estudios de enfermedades raras. Sugerimos validación adicional en cohortes más numerosas.

UM NOVO SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO PARA PESQUISAS RELATANDO CONDIÇÕES GENÉTICAS RARAS E PROGRESSIVAS: OBJETIVO: Criar um sistema de classificação para condições genéticas severas, raras e progressivas, a ser usado em relatos de pesquisas. MÉTODO: Uma técnica de consenso Delphi modificada foi usada para criar e obter concordância sobre um novo sistema de categorias de condições. A confiabilidade inter-examinadores foi testada em dois momentos por meio de um questionário virtual, pelo qual médicos classificaram um subgrupo de condições usando nosso novo sistema. A porcentagem geral de concordância e a concordância maior que o acaso foram calculadas usando kappa (k) de Fleiss. RESULTADOS: Onze médicos completaram o primeiro Delphi, com concordância geral de 76,4%, valor de k de 0,57 (intervalo de confiança a 95% 0,51-0,63), indicando concordância moderada (0,41-0,60) maior do que o acaso. Com base no primeiro questionário várias categorias foram descritas com maior detalhe. O segundo questionário confirmou um sistema de classificação com 12 categorias, com porcentagem geral de concordância entre os participantes de 82,6%. O valor de k médio geral foi 0,71 (intervalo de confiança a 95% 0,65-0,77), indicando concordância substancial (0,61-0,80). INTERPRETAÇÃO: Nosso novo sistema foi útil em categorizar uma ampla variedade de doenças da infância, e pode ser aplicável ao estudo de outras doenças raras; continuar a validação em coortes maiores é necessário.

Unravelling 5-oxoprolinuria (pyroglutamic aciduria) due to bi-allelic OPLAH mutations: 20 new mutations in 14 families.

Primary 5-oxoprolinuria (pyroglutamic aciduria) is caused by a genetic defect in the γ-glutamyl cycle, affecting either glutathione synthetase or 5-oxoprolinase. While several dozens of patients with glutathione synthetase deficiency have been reported, with hemolytic anemia representing the clinical key feature, 5-oxoprolinase deficiency due to OPLAH mutations is less frequent and so far has not attracted much attention. This has prompted us to investigate the clinical phenotype as well as the underlying genotype in patients from 14 families of various ethnic backgrounds who underwent diagnostic mutation analysis following the detection of 5-oxoprolinuria. In all patients with 5-oxoprolinuria studied, bi-allelic mutations in OPLAH were indicated. An autosomal recessive mode of inheritance for 5-oxoprolinase deficiency is further supported by the identification of a single mutation in all 9/14 parent sample sets investigated (except for the father of one patient whose result suggests homozygosity), and the absence of 5-oxoprolinuria in all tested heterozygotes. It is remarkable, that all 20 mutations identified were novel and private to the respective families. Clinical features were highly variable and in several sib pairs, did not segregate with 5-oxoprolinuria. Although a pathogenic role of 5-oxoprolinase deficiency remains possible, this is not supported by our findings. Additional patient ascertainment and long-term follow-up is needed to establish the benign nature of this inborn error of metabolism. It is important that all symptomatic patients with persistently elevated levels of 5-oxoproline and no obvious explanation are investigated for the genetic etiology.