RESUMO
Bone is the key metastatic site for prostate cancer. Endothelin 1 (ET-1) produced abundantly by prostate cancer cells binds to its receptor present on bone marrow stromal cells and favors osteoblastic response during bone metastases of prostate cancer. This suggests that interrupting ET-1 interaction with its endothelin A (ET(A)) receptor could be useful for inhibiting prostate cancer bone metastasis and, as such, may enhance the therapeutic activity of docetaxel (Taxotere), the most commonly used drug for the treatment of metastatic prostate cancer. Therefore, the goal of our study was to obtain preclinical data supporting our hypothesis that the combined use of ET(A) receptor antagonist (ABT-627; Atrasentan) with Taxotere will be superior in inducing apoptosis in vitro and inhibiting tumor growth in vivo in a SCID-hu model of experimental bone metastasis induced by C4-2b prostate cancer cells. In vitro studies were done on a panel of prostate cancer cell lines to understand the molecular basis of combination therapy, and we found that the combination was more effective in the inhibition of cell viability and induction of apoptosis in LNCaP and C4-2b cells (androgen receptor positive) but not in PC-3 cells. These results were correlated with inactivation of Akt/nuclear factor-kappaB and its target genes. For in vivo studies, the therapeutic regimen was initiated when the tumor began showing signs of growth and treatment was continued for 5 weeks. Tumor volume and serum prostate-specific antigen were used as terminal index to evaluate the therapeutic advantage of combination therapy relative to a single regimen and untreated control. At termination, we found a 90% reduction in tumor volume by combination treatment relative to the untreated control group. Most importantly, the antitumor activity was associated with the down-regulation of molecular markers in tumor tissues that were similar to those observed in vitro.
Assuntos
Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/farmacologia , Neoplasias da Próstata/tratamento farmacológico , Animais , Apoptose/efeitos dos fármacos , Atrasentana , Neoplasias Ósseas/tratamento farmacológico , Neoplasias Ósseas/secundário , Processos de Crescimento Celular/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular Tumoral , DNA de Neoplasias/metabolismo , Docetaxel , Sinergismo Farmacológico , Antagonistas do Receptor de Endotelina A , Humanos , Masculino , Camundongos , Camundongos SCID , NF-kappa B/antagonistas & inibidores , NF-kappa B/metabolismo , Neoplasias da Próstata/patologia , Proteínas Proto-Oncogênicas c-bcl-2/metabolismo , Pirrolidinas/administração & dosagem , Taxoides/administração & dosagem , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
Los fenotipos invasivos y metastásicos son el resultado de muchos fenómenos coordinados celulares y sistémicos. La invasión y las metástasis pueden estar facilitadas por receptores que aumentan la adhesión de la célula tumoral a la matriz extracelular, por enzimas capaces de degradar la membrana basal, por factores que estimulan la motilidad celular, y resistencia de las células que se diseminan a respuestas antitumorales del huésped. Factores tales como inhibidores de enzimas que degradan la matriz extracelular, genes supresores de metástasis, y resistencia concomitante inducida por el tumor primario, contrabalancearían a aquéllos que favorecen la diseminación tumoral. El fenotipo tumoral final será el resultado del efecto aditivo de factores positivos y negativos
Assuntos
Animais , Camundongos , Biologia , Células Neoplásicas Circulantes , Genes Supressores de Tumor , Metástase NeoplásicaRESUMO
Los fenotipos invasivos y metastásicos son el resultado de muchos fenómenos coordinados celulares y sistémicos. La invasión y las metástasis pueden estar facilitadas por receptores que aumentan la adhesión de la célula tumoral a la matriz extracelular, por enzimas capaces de degradar la membrana basal, por factores que estimulan la motilidad celular, y resistencia de las células que se diseminan a respuestas antitumorales del huésped. Factores tales como inhibidores de enzimas que degradan la matriz extracelular, genes supresores de metástasis, y resistencia concomitante inducida por el tumor primario, contrabalancearían a aquéllos que favorecen la diseminación tumoral. El fenotipo tumoral final será el resultado del efecto aditivo de factores positivos y negativos
Assuntos
Animais , Camundongos , Biologia , Genes Supressores de Tumor , Metástase Neoplásica , Células Neoplásicas CirculantesRESUMO
En este trabajo hemos demostrado que tumores espontáneos o inducidos por un proceso de tumorigénesis "a cuerpo extraño" que carecían de detectable inmunogenicidad en sus huéspedes singeneicos, indujeron una fuerte inmunidad o resistencia concomitante contra implantes secundarios de los mismos. Esta resistencia no pudo ser atribuible a ningún mecanismo inmunológico conocido, fue proporcional al volumen del tumor primario y pareció operar a través de un mecanismo de citostásis. Ninguna teoría, hasta el presente, ha explicado satisfactoriamente este fenómeno, pero su probable participación en el control del desarrolo metastásico, le confiere una importancia singular ya que el estudio detallado de las fuerzas responsables de la inmunidad concomitante podría ayudar a comprender, quizá, mas profundamente la relación tumor-huésped y podría ser útil para el tratamiento clínico de las metástasis.
Assuntos
Animais , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Imunidade Inata , Linfócitos T/fisiologia , Metástase Neoplásica , Neoplasias Experimentais/imunologiaRESUMO
En este trabajo hemos demostrado que tumores espontáneos o inducidos por un proceso de tumorigénesis "a cuerpo extraño" que carecían de detectable inmunogenicidad en sus huéspedes singeneicos, indujeron una fuerte inmunidad o resistencia concomitante contra implantes secundarios de los mismos. Esta resistencia no pudo ser atribuible a ningún mecanismo inmunológico conocido, fue proporcional al volumen del tumor primario y pareció operar a través de un mecanismo de citostásis. Ninguna teoría, hasta el presente, ha explicado satisfactoriamente este fenómeno, pero su probable participación en el control del desarrolo metastásico, le confiere una importancia singular ya que el estudio detallado de las fuerzas responsables de la inmunidad concomitante podría ayudar a comprender, quizá, mas profundamente la relación tumor-huésped y podría ser útil para el tratamiento clínico de las metástasis. (AU)
