RESUMO
BACKGROUND: Kidney transplant recipients are given induction therapy to rapidly reduce the immune response and prevent rejection. Guidelines recommend that an interleukin-2 receptor antibody (basiliximab) be the first-line agent and that a lymphocyte-depleting agent (antithymocyte globulin [ATG]) be reserved for those at high immunologic risk. OBJECTIVE: To determine the incidence, risk factors, and outcomes for patients who receive both basiliximab and ATG for induction compared to either agent alone. DESIGN: Retrospective cohort study. SETTING: We used the transplant electronic medical record at the University of Alberta Hospital in Edmonton, Canada. PATIENTS/SAMPLES/PARTICIPANTS: We included incident adult kidney transplant recipients from 2013 to 2018. MEASUREMENTS: We measured baseline characteristics, type, and dose of induction therapy used, estimated glomerular filtration rate (eGFR) at 1-year posttransplant, and outcomes of all-cause graft failure, death-censored graft failure, all-cause mortality, and death with a functioning graft. METHODS: Differences between induction groups were compared using chi-square test for categorical variables and Kruskal-Wallis tests for continuous variables. We performed multivariable logistic regression modeling with type of induction therapy as the dependent variable and the case-level factors as the predictors (adjusted odds ratio). We estimated the Kaplan-Meier failure functions and used log-rank tests to assess statistical significance of differences in unadjusted incidence across induction therapy types. We compared cumulative incidence functions using a Fine and Gray competing risk regression model. RESULTS: In all, 430 kidney transplant recipients were followed for a mean of 3.9 years (standard deviation 1.5). Of these, 71% (n = 305) received basiliximab alone, 22% (n = 93) received ATG alone, and 7% (n = 32) received both basiliximab and ATG. After adjusting for age and sex, compared to the basiliximab alone group, patients were more likely to receive dual-induction therapy if they were sensitized (calculated panel reactive antibody ≥80%), had diabetes mellitus or peripheral vascular disease, or experienced delayed graft function. Compared to the ATG alone group, the dual-induction therapy group had worse graft function at 1 year (mean eGFR 42 vs. 59 mL/min/1.73 m2, P = .0008) and an increased risk of all-cause graft failure (31% vs. 13%, P = .02) and death-censored graft failure (16% vs. 4%, P = .03). LIMITATIONS: There is a risk of confounding by indication, as patients who received dual-induction therapy likely had worse outcomes due to the indication for dual-induction therapy (such as delayed graft function). CONCLUSIONS: In our study, 1 out of 10 recipients who were treated with basiliximab also received ATG for induction therapy. These patients experienced worse outcomes than those treated with ATG alone. TRIAL REGISTRATION: Not applicable (cohort study).
CONTEXTE: Les receveurs d'une greffe rénale reçoivent un traitement par induction pour réduire la réponse immunitaire et prévenir le rejet. Les lignes directrices recommandent qu'un anticorps du récepteur de l'interleukine-2 (basiliximab) soit l'agent de première ligne et qu'un agent de déplétion immunitaire (immunoglobulines anti-thymocytes [ATG]) soit réservé aux patients présentant un risque immunologique élevé. OBJECTIF: Connaître l'incidence d'une double induction (basiliximab + ATG), les facteurs de risque et l'issue des patients l'ayant reçue comparativement aux patients n'ayant reçu qu'un seul des deux agents. TYPE D'ÉTUDE: Étude de cohorte rétrospective. CADRE: Nous avons consulté les dossiers médicaux électroniques de transplantation du University of Alberta Hospital d'Edmonton (Canada). SUJETS: Ont été inclus les adultes receveurs d'une greffe rénale entre 2013 et 2018. MESURES: Nous avons mesuré les caractéristiques démographiques initiales, le type et la dose du traitement d'induction administré, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) mesuré un an post-greffe, de même que les résultats cliniques de dysfonction du greffon de toutes causes, de dysfonction du greffon censurée par le décès, de mortalité toutes causes ou de décès avec un greffon fonctionnel. MÉTHODOLOGIE: Les différences entre les groupes d'induction ont été comparées à l'aide du test de Chi-Deux (variables catégorielles) et des tests de Kruskal-Wallis (variables continues). Nous avons procédé à une modélisation de régression logistique multivariable avec le type de traitement d'induction comme variable dépendante et les facteurs de risque pour chaque cas comme prédicteurs (rapport de cote corrigé). Nous avons évalué les défaillances de fonction avec une courbe de Kaplan-Meier, et des tests logarithmiques par rangs ont été employés pour évaluer la signification statistique des différences dans l'incidence non corrigée entre les types de traitements d'induction administrés. Un modèle de régression des risques concurrents Fine and Gray a été employé pour comparer les fonctions d'incidence cumulée. RÉSULTATS: En tout, 430 receveurs d'une greffe rénale ont été suivis sur une période moyenne de 3,9 ans (écart type: 1,5 an). De ceux-ci, 71 % (n = 305) n'avaient reçu que du basiliximab, 22 % (n = 93) n'avaient reçu que des ATG et 7 % (n = 32) avaient reçu le double traitement par induction. Après la correction pour l'âge et le sexe, et lorsque comparés aux patients n'ayant reçu que du basiliximab, les patients sensibilisés (allo-anticorps calculés d'au moins 80 %), diabétiques, atteints de maladie vasculaire périphérique ou ayant vécu un délai dans la reprise de la fonction du greffon se sont avérés plus susceptibles de recevoir le double traitement par induction. Le groupe ayant reçu le double traitement par induction présentait une moins bonne fonction du greffon un an après l'intervention (DFGe moyen: 42 vs 59 ml/min/1,73 m2; P = .0008), avaient un risque accru de dysfonction du greffon toutes causes (31 % vs 13 %; P =.02) et un taux de dysfonction du greffon censurée par le décès plus élevé (16 % vs 4 %; P = .03) lorsque comparé au groupe traité par les ATG seulement. LIMITES: Un risque de confusion par indication existe puisque les patients ayant reçu le double traitement par induction ont probablement eu de moins bons résultats, notamment un retard dans la reprise de la fonction du greffon, en raison de cette indication. CONCLUSION: Dans notre étude, un patient sur dix avait reçu le double traitement par induction (basiliximab et ATG). Ces patients ont cependant eu de moins bons résultats de santé que les patients traités aux ATG seulement. ENREGISTREMENT DE L'ESSAI: Sans objet (étude de cohorte).
RESUMO
BACKGROUND: Data on how different immunosuppressive drugs affect cytomegalovirus (CMV)-specific T-cell responses may help guide more rational modification of immunosuppression in patients with CMV replication. We assessed the in vitro effects of individual standard and novel immunosuppressive drugs on a broad range of CMV-specific T-cell responses. METHODS: Peripheral blood mononuclear cells from healthy CMV-seropositive donors were preincubated with serial dilutions of tacrolimus, mycophenolate (MPA), sirolimus, tofacitinib, and belatacept. CMV-pp65 or CMV-pp72 peptide pools were used for stimulation. CMV-specific cytokine (Th1 and Th2) and chemokine responses were determined (a total of 5400 measurements). P<0.01 was set as significant. RESULTS: After CMV stimulation, dose-dependent suppression of Th1, Th2, and chemokines was seen, but significant differences between drugs were present. For example, tacrolimus was more potent in inhibiting CMV-specific Th1 cytokines versus Th2, whereas MPA preferentially inhibited Th2 cytokines. In a comparison of the relative potency of each drug at different dosing ranges, tacrolimus had the strongest Th1 inhibitory effect (median inhibition of interferon-γ at 97.5%; P=0.004-0.008) followed by sirolimus (median inhibition at 82.4%). The remaining agents (MPA, belatacept, and tofacitinib) had less apparent dose-dependent effects on interferon-γ (belatacept median inhibition at 21.5%; P=0.004 vs. tacrolimus). CONCLUSION: Immunosuppression-specific and dose-dependent reductions in CMV-specific cytokine release were observed with significant differences in Th1 versus Th2 profiles and in relative potency of the drugs.
