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EBioMedicine ; 29: 112-127, 2018 03.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-29433983

RESUMO

Epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutation-positive non-smallcell lung cancer (NSCLC) is incurable, despite high rates of response to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). We investigated receptor tyrosine kinases (RTKs), Src family kinases and focal adhesion kinase (FAK) as genetic modifiers of innate resistance in EGFR-mutation-positive NSCLC. We performed gene expression analysis in two cohorts (Cohort 1 and Cohort 2) of EGFR-mutation-positive NSCLC patients treated with EGFR TKI. We evaluated the efficacy of gefitinib or osimertinib with the Src/FAK/Janus kinase 2 (JAK2) inhibitor, TPX0005 in vitro and in vivo. In Cohort 1, CUB domain-containing protein-1 (CDCP1) was an independent negative prognostic factor for progression-free survival (hazard ratio of 1.79, p=0.0407) and overall survival (hazard ratio of 2.23, p=0.0192). A two-gene model based on AXL and CDCP1 expression was strongly associated with the clinical outcome to EGFR TKIs, in both cohorts of patients. Our preclinical experiments revealed that several RTKs and non-RTKs, were up-regulated at baseline or after treatment with gefitinib or osimertinib. TPX-0005 plus EGFR TKI suppressed expression and activation of RTKs and downstream signaling intermediates. Co-expression of CDCP1 and AXL is often observed in EGFR-mutation-positive tumors, limiting the efficacy of EGFR TKIs. Co-treatment with EGFR TKI and TPX-0005 warrants testing.


Assuntos
Antígenos CD/genética , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/genética , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/mortalidade , Moléculas de Adesão Celular/genética , Receptores ErbB/genética , Neoplasias Pulmonares/genética , Neoplasias Pulmonares/mortalidade , Mutação , Proteínas de Neoplasias/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Receptores Proteína Tirosina Quinases/genética , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Animais , Antígenos de Neoplasias , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/tratamento farmacológico , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/patologia , Moléculas de Adesão Celular/agonistas , Sobrevivência Celular , Modelos Animais de Doenças , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Ativação Enzimática , Receptores ErbB/antagonistas & inibidores , Feminino , Perfilação da Expressão Gênica , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Humanos , Neoplasias Pulmonares/patologia , Masculino , Camundongos , Pessoa de Meia-Idade , Modelos Biológicos , Proteínas de Neoplasias/agonistas , Proteômica/métodos , Proteínas Proto-Oncogênicas/agonistas , RNA Interferente Pequeno/genética , RNA Interferente Pequeno/metabolismo , Receptores Proteína Tirosina Quinases/agonistas , Análise de Sobrevida , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto , Receptor Tirosina Quinase Axl
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