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Cell Rep ; 30(5): 1400-1416.e6, 2020 02 04.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32023458

RESUMO

The use of cetuximab anti-epidermal growth factor receptor (anti-EGFR) antibodies has opened the era of targeted and personalized therapy in colorectal cancer (CRC). Poor response rates have been unequivocally shown in mutant KRAS and are even observed in a majority of wild-type KRAS tumors. Therefore, patient selection based on mutational profiling remains problematic. We previously identified methylglyoxal (MGO), a by-product of glycolysis, as a metabolite promoting tumor growth and metastasis. Mutant KRAS cells under MGO stress show AKT-dependent survival when compared with wild-type KRAS isogenic CRC cells. MGO induces AKT activation through phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin 2 (mTORC2) and Hsp27 regulation. Importantly, the sole induction of MGO stress in sensitive wild-type KRAS cells renders them resistant to cetuximab. MGO scavengers inhibit AKT and resensitize KRAS-mutated CRC cells to cetuximab in vivo. This study establishes a link between MGO and AKT activation and pinpoints this oncometabolite as a potential target to tackle EGFR-targeted therapy resistance in CRC.


Assuntos
Cetuximab/uso terapêutico , Neoplasias Colorretais/tratamento farmacológico , Sequestradores de Radicais Livres/farmacologia , Mutação/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas p21(ras)/genética , Aldeído Pirúvico/farmacologia , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Animais , Carnosina/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cetuximab/farmacologia , Células Clonais , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Glicólise/efeitos dos fármacos , Glicosilação/efeitos dos fármacos , Proteínas de Choque Térmico HSP27/metabolismo , Humanos , Masculino , Alvo Mecanístico do Complexo 2 de Rapamicina/metabolismo , Camundongos Endogâmicos NOD , Camundongos SCID , Pessoa de Meia-Idade , Fosfatidilinositol 3-Quinases/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/metabolismo , Estresse Fisiológico/efeitos dos fármacos
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