Current medical treatment of diabetes type 2 and long term morbidity: how to balance efficacy and safety?

Current medical treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) requires special attention to different comorbidities that often are associated with hyperglycemia, such as overweight or obesity, dyslipidemia, hypertension, microvascular or macrovascular complications, etc. .. The control of these factors risk to health is as important as the glucose control in diabetes type 2, it is essential for the antidiabetes drugs consider these risk factors. The consensus statement published by the ADA/EASD and AACE emphasizes that the potential effects of antidiabetes medications on CV risk factors besides hyperglycemia (ie, overweight/obesity, hypertension, and dyslipidemia) should be considered in pharmacotherapy selection. Since T2DM is a progressive disease with worsening HbA1C values over time, monotherapy, even with different agents, will eventually fail to maintain the glycemic target. Because insulin resistance occurs in a variety of organs and tissues, many patients may achieve fasting glycemic control but develop postprandial hyperglycemia. Other issues include the risk for hypoglycaemia or weight gain with traditional glucose-lowering medications. The AACE/ACE algorithm for glycemic control is structured according to categories of HbA1C and suggests an HbA1C goal of =6.5%, although that may not be appropriate for all patients.42 The algorithm recommends monotherapy, dual therapy, or triple therapy based on initial HbA1C level of 6.5% to 7.5%, 7.6% to 9%, and >9% and reserves initiation of insulin therapy until treatment with oral or other injectable agents has failed. GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors are novel options to improve glycemic control and reduce the incidence of weight gain. Combination therapy with newer and traditional agents improves glycemic control with a low incidence of hypoglycemia.

El tratamiento médico actual de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) requiere una especial atención a las distintas comorbilidades que a menudo aparecen asociados a la hiperglucemia, como por ejemplo el sobrepeso u obesidad, la dislipidemia, la hipertensión, las complicaciones microvasculares o macrovasculares, etc.. El control de estos factores de riesgo para la salud es tan importante como el control de la glucosa en la diabetes tipo 2, por lo que es fundamental que los medicamentos contra la diabetes tengan en cuenta estos factores de riesgo. La declaración de consenso publicado por la ADA (American Diabetes Association) / EASD (European Association for the Study of Diabetes) y la AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) hace hincapié en que los efectos potenciales de los medicamentos antidiabéticos sobre los factores de riesgo cardiovascular, el sobrepeso/obesidad, hipertensión y dislipidemia, deben ser considerados en la selección del tratamiento farmacológico. Dado que la DM2 es una enfermedad progresiva con empeoramiento de los valores de HbA1c en el tiempo, la monoterapia, aunque sea con diferentes medicamentos antidiabéticos, a largo plazo será incapaz de mantener el objetivo glucémico. Debido a que la resistencia a la insulina se produce en una gran variedad de órganos y tejidos, muchos pacientes pueden conseguir el control glucémico en ayunas pero desarrollar hiperglucemia postprandial. Además, algunos fármacos llevan asociados riesgos adicionales como hipoglucemia o aumento de peso. La AACE/ACE han establecido un algoritmo para el control glucémico que se estructura de acuerdo a los niveles de HbA1C y sugiere un objetivo para los valores de HbA1C =?de 6,5%, a pesar de que puede no ser apropiado para todos los pacientes. El algoritmo recomienda monoterapia, terapia doble, o triple terapia basada en el nivel inicial de HbA1C de 6,5% a 7,5%, 7,6% a 9%, y > 9% y se reserva el inicio de la terapia con insulina hasta que el tratamiento con agentes orales u otros agentes inyectables no sea efectivo. Los agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de la DPP-4 son nuevas opciones para mejorar el control glucémico y reducir la incidencia de aumento de peso. La terapia combinada con agentes nuevos y tradicionales mejora el control glucémico con una baja incidencia de hipoglucemia.

Pathophysiology of diabetes mellitus type 2: beyond the duo "insulin resistance-secretion deficit".

T2DM involves at least two primary pathogenic mechanisms: (a) a progressive decline in pancreatic islet cell function resulting in reduced insulin secretion and (b) peripheral insulin resistance resulting in a decrease in the metabolic responses to insulin. This dynamic interaction between insulin secretion and insulin resistance is essential to the maintenance of normal glucose tolerance (NGT). The transition from the normal control of glucose metabolism to type 2 diabetes mellitus occurs through the intermediate states of altered metabolism that worsen over time. The first state of the disease is known as prediabetes, and consists of a set of metabolic disorder characterized by a great hyperglycemia, enough to increase of retinopathies, nephropathies and neuropathies incidence. If we advance in the T2DM temporal sequence we found a remarkable change in the pancreatic cells population that form the Langerhans islets, mainly caused by amylin fibers accumulation over these cells from polypeptide hormone called amyloid polypeptide or IAPP. The IAPP hypersecretion and amylin fibers deposition attached to the endoplasmic reticulum stress caused by excessive workload due to biosynthesis overproduction of insulin and IAPP result in ?-cell apoptosis. In addition to these alterations, we must also consider the changes observed in incretins profiles like GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) and GLP-1 (glucagon-like peptide 1) directly related to glucose homeostasis maintenance. Risk factors that predispose to a healthy individual to develop T2DM are several, but the most important is the obesity. The body mass index (BMI) has been used in numerous epidemiological studies as a powerful indicator of T2DM risk. Lipotoxicity caused by circulating free fatty acids increased, changes in lipoprotein profiles, body fat distribution and glucotoxicity caused by cells over-stimulation are other risk factors to consider in T2DM developing.

El desarrollo de la DMT2 está provocado principalmente por dos mecanismos patogénicos: (a) un progresivo deterioro de la función de las células de los islotes pancreáticos que provoca una disminución de la síntesis de insulina y (b) una resistencia de los tejidos periféricos a la insulina que da como resultado un descenso de la respuesta metabólica a la insulina. Esta interacción entre la secreción y resistencia a la insulina es esencial para el mantenimiento de una tolerancia normal de la glucosa. El desarrollo de la diabetes mellitas tipo 2 puede describirse como una serie de alteraciones celulares y metabólicas que afectan y deterioran la homeostasis de la glucosa. La transición desde el control normal del metabolismo de la glucosa a la diabetes mellitus tipo 2 se produce a través de estados intermedios alterados de dicho metabolismo que empeoran con el tiempo. El primer estado de la enfermedad se conoce como prediabetes, y consiste en un conjunto de desordenes metabólicos caracterizados por una gran hiperglucemia, suficiente para incrementar la incidencia de retinopatías, nefropatías y neuropatías. Cuando avanzamos en la secuencia temporal de la DMT2 encontramos una notable alteración en la población de células del páncreas que componen los islotes de Langerhans, provocada principalmente por la acumulación sobre estas células de fibras de amilina procedentes de la hormona polipeptídica llamada polipéptido amiloide de los islotes o IAPP. Esta hipersecreción de IAPP y deposición de fibras de amilina junto al estrés del retículo endoplásmico provocado por el exceso de carga de trabajo debido a la sobreproducción en la biosíntesis de insulina e IAPP dan como resultado la apoptosis de las células ?. A todas estas alteraciones debemos sumar las observadas en los perfiles de incretinas como GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) y GLP-1 (glucagon-like peptide 1) relacionados directamente con el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Los factores de riesgo que predisponen a una persona sana a desarrollar la DMT2 son varios, pero sobresale por encima de todos la obesidad. El índice de masa corporal (IMC) ha sido utilizado en numerosos estudios epidemiológicos como un potente indicador del riesgo de padecer DMT2. La lipotoxicidad causada por el aumento de ácidos grasos libres circulantes, el cambio en los perfiles de las lipoproteínas, la distribución de la grasa corporal y la glucotoxicidad provocada por la sobre-estimulación de las células son otros de los factores de riesgo a tener en cuenta en el desarrollo de la DMT2.