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J Med Chem ; 64(12): 8053-8075, 2021 06 24.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-34080862

RESUMO

Starting from our previously described PI3Kγ inhibitors, we describe the exploration of structure-activity relationships that led to the discovery of highly potent dual PI3Kγδ inhibitors. We explored changes in two positions of the molecules, including macrocyclization, but ultimately identified a simpler series with the desired potency profile that had suitable physicochemical properties for inhalation. We were able to demonstrate efficacy in a rat ovalbumin challenge model of allergic asthma and in cells derived from asthmatic patients. The optimized compound, AZD8154, has a long duration of action in the lung and low systemic exposure coupled with high selectivity against off-targets.


Assuntos
Asma/tratamento farmacológico , Classe Ib de Fosfatidilinositol 3-Quinase/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Sulfonamidas/uso terapêutico , Tiazóis/uso terapêutico , Animais , Asma/induzido quimicamente , Classe I de Fosfatidilinositol 3-Quinases/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Humanos , Leucócitos Mononucleares/efeitos dos fármacos , Masculino , Estrutura Molecular , Ovalbumina , Fosfatidilinositol 3-Quinases/metabolismo , Ligação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Ratos Endogâmicos BN , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/metabolismo , Sulfonamidas/farmacocinética , Tiazóis/síntese química , Tiazóis/metabolismo , Tiazóis/farmacocinética
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