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1.
J Lipid Res ; 60(1): 85-97, 2019 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30416103

RESUMO

Bile acid imbalance causes progressive familial intrahepatic cholestasis type 2 (PFIC2) or type 3 (PFIC3), severe liver diseases associated with genetic defects in the biliary bile acid transporter bile salt export pump (BSEP; ABCB11) or phosphatidylcholine transporter multidrug resistance protein 3 (MDR3; ABCB4), respectively. Mdr2-/- mice (a PFIC3 model) develop progressive cholangitis, ductular proliferation, periportal fibrosis, and hepatocellular carcinoma (HCC) because the nonmicelle-bound bile acids in the bile of these mice are toxic. We asked whether the highly hydrophilic bile acids generated by Bsep-/- mice could protect Mdr2-/- mice from progressive liver damage. We generated double-KO (DKO: Bsep-/- and Mdr2-/- ) mice. Their bile acid composition resembles that of Bsep-/- mice, with increased hydrophilic muricholic acids, tetrahydroxylated bile acids (THBAs), and reduced hydrophobic cholic acid. These mice lack the liver pathology of their Mdr2-/- littermates. The livers of DKO mice have gene expression profiles very similar to Bsep-/- mice, with 4,410 of 6,134 gene expression changes associated with the Mdr2-/- mutation being suppressed. Feeding with THBAs partially alleviates liver damage in the Mdr2-/- mice. Hydrophilic changes to biliary bile acid composition, including introduction of THBA, can prevent the progressive liver pathology associated with the Mdr2-/- (PFIC3) mutation.


Assuntos
Subfamília B de Transportador de Cassetes de Ligação de ATP/deficiência , Ácidos e Sais Biliares/farmacologia , Sistema Biliar/metabolismo , Citoproteção/efeitos dos fármacos , Interações Hidrofóbicas e Hidrofílicas , Fígado/lesões , Fosfolipídeos/metabolismo , Subfamília B de Transportador de Cassetes de Ligação de ATP/genética , Membro 11 da Subfamília B de Transportadores de Cassetes de Ligação de ATP/deficiência , Membro 11 da Subfamília B de Transportadores de Cassetes de Ligação de ATP/genética , Animais , Ácidos e Sais Biliares/química , Sistema Biliar/efeitos dos fármacos , Técnicas de Inativação de Genes , Hidroxilação , Fígado/citologia , Fígado/efeitos dos fármacos , Fígado/metabolismo , Masculino , Camundongos , Mutação , Membro 4 da Subfamília B de Transportadores de Cassetes de Ligação de ATP
2.
ACS Chem Biol ; 9(10): 2412-20, 2014 Oct 17.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-25101481

RESUMO

Because RNA lacks strong intrinsic fluorescence, it has proven challenging to track RNA molecules in real time. To address this problem and to allow the purification of fluorescently tagged RNA complexes, we have selected a high affinity RNA aptamer called RNA Mango. This aptamer binds a series of thiazole orange (fluorophore) derivatives with nanomolar affinity, while increasing fluorophore fluorescence by up to 1,100-fold. Visualization of RNA Mango by single-molecule fluorescence microscopy, together with injection and imaging of RNA Mango/fluorophore complex in C. elegans gonads demonstrates the potential for live-cell RNA imaging with this system. By inserting RNA Mango into a stem loop of the bacterial 6S RNA and biotinylating the fluorophore, we demonstrate that the aptamer can be used to simultaneously fluorescently label and purify biologically important RNAs. The high affinity and fluorescent properties of RNA Mango are therefore expected to simplify the study of RNA complexes.


Assuntos
Aptâmeros de Nucleotídeos/metabolismo , Caenorhabditis elegans/genética , Corantes Fluorescentes/química , Microscopia de Fluorescência , RNA Bacteriano/química , RNA não Traduzido/química , RNA/isolamento & purificação , RNA/metabolismo , Animais , Aptâmeros de Nucleotídeos/química , Benzotiazóis/química , Biotina/metabolismo , Caenorhabditis elegans/metabolismo , Gônadas/metabolismo , Proteínas de Fluorescência Verde/química , Proteínas de Fluorescência Verde/metabolismo , Mangifera/química , Quinolinas/química , RNA/química , RNA Bacteriano/metabolismo , RNA não Traduzido/metabolismo , Spinacia oleracea/química
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